本文選題：牛蒡子苷元 + 活性氧產(chǎn)生與清除�。� 參考：《華東理工大學(xué)》2014年碩士論文

【摘要】：本論文主要由兩部分組成：第一部分涉及“腺苷酸依賴的蛋白激酶”(AMPK)激動(dòng)劑牛蒡子苷元(arctigenin, ATG)基于抗氧化信號通路提高大鼠耐力的機(jī)制研究；第二部分針對葡萄糖激酶(glucokinase, GK)進(jìn)行其新型小分子激動(dòng)劑的發(fā)現(xiàn)研究。 劇烈運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的過量活性氧(ROS)會(huì)影響肌肉的收縮功能和運(yùn)動(dòng)能力,它是導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生疲勞的主要原因之一。除此之外,活性氧(ROS)的積累還能夠?qū)ι锬ぁ⒌鞍踪|(zhì)和DNA等生物大分子造成破壞,而這與一些疾病,特別是2型糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此,改善肌肉的抗氧化能力,不僅對提高肌肉的運(yùn)動(dòng)能力有益,并且還能夠預(yù)防相關(guān)疾病的發(fā)生以及改善人的生活質(zhì)量。作為能量代謝的樞紐分子,AMPK的激活通過增加抗氧化酶(蛋白)的表達(dá)來減少機(jī)體內(nèi)活性氧的含量。因此,AMPK激動(dòng)劑可以通過改善機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài),從而提高機(jī)體的耐力。我們實(shí)驗(yàn)室先前的研究表明,ATG作為AMPK激動(dòng)劑,能夠有效調(diào)節(jié)線粒體合成和脂肪酸氧化相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄從而提高小鼠耐力。在本論文中,我們進(jìn)一步在細(xì)胞水平上評價(jià)了ATG對活性氧產(chǎn)生和清除的調(diào)控作用,并闡明了相應(yīng)的信號通路,主要是通過調(diào)節(jié)AMPK/p53/Nrf2和AMPK/pGC-1α/PPARa兩條通路來增加抗氧化相關(guān)基因的表達(dá),如：超氧化物歧化酶(SOD),谷胱甘肽還原酶(Gsr),谷胱甘肽過氧化物酶(GPX1),硫氧還原蛋白(Txn)和解偶聯(lián)蛋白2(UCP2)；另外我們還在大鼠負(fù)重游泳平臺上評價(jià)了ATG的抗疲勞效果。我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步完善了ATG的抗疲勞作用的評價(jià)模型,豐富了ATG抗疲勞的作用機(jī)制,為該化合物開發(fā)成為小分子運(yùn)動(dòng)模擬劑并達(dá)到提高疲勞耐受能力以治療或預(yù)防代謝性疾病的目的奠定了一定的藥理藥效學(xué)基礎(chǔ),具有重要的意義。 肝臟內(nèi)的糖原代謝失衡,胰島β-細(xì)胞不能分泌足夠的胰島素以及胰島素抵抗都是產(chǎn)生2型糖尿病高血糖的主要原因。GK是人體利用葡萄糖時(shí)的限速酶,主要分布于肝臟和胰島β-細(xì)胞中。在肝臟中GK磷酸化葡萄糖,促進(jìn)肝糖原的合成；在胰島β-細(xì)胞中GK增加β-細(xì)胞對葡萄糖的敏感性,促進(jìn)胰島素的分泌。因此,GK是治療2型糖尿病的理想藥物靶點(diǎn),增加GK的活性可以調(diào)控肝臟內(nèi)葡萄糖的平衡以及降低胰島素分泌的閡值來改善高血糖。我們應(yīng)用本實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)建立的葡萄糖激酶酶活篩選平臺對實(shí)驗(yàn)室的化合物庫進(jìn)行篩選,得到了2個(gè)對葡萄糖激酶具有較好激動(dòng)活性的新型小分子化合物,本部分工作為葡萄糖激酶的激動(dòng)劑(GKAs)的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和設(shè)計(jì)新型的安全有效地GKAs提供了先導(dǎo)化合物。 在論文的附件中,我們還開展了針對抗登革病毒(DENV)的關(guān)鍵靶標(biāo)NS2B-NS3蛋白酶小分子抑制劑的篩選和發(fā)現(xiàn)研究。登革病毒(DENV)屬于蟲媒傳播的黃病毒屬的RNA病毒,對人類有高度的感染率和死亡率,近年來登革熱在全球范圍內(nèi)迅速擴(kuò)散�？墒侵两袢匀粵]有被批準(zhǔn)的抗登革熱病的疫苗或藥物上市。NS2B-NS3作為登革病毒復(fù)制中的必要蛋白酶已經(jīng)成為一個(gè)重要的藥物篩選靶點(diǎn),我們以NS2B-NS3蛋白酶為靶點(diǎn)進(jìn)行其小分子抑制劑的篩選,并得到了具有較好抑制活性的小分子化合物,為研發(fā)潛在的抗DENV藥物提供了先導(dǎo)化合物,對治療登革熱病具有重要的意義。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：華東理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R917

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號：1767814