發(fā)布時(shí)間：2018-04-15 18:16

  本文選題：N1014 + 納米脂質(zhì)載體　； 參考：《廣東藥科大學(xué)》2016年碩士論文

【摘要】：本研究的主要目為通過藥劑學(xué)方法延長N1014(N1014,N)在體內(nèi)保留時(shí)間,降低給藥頻率,提高體內(nèi)生物利用度,并減少不良反應(yīng)。本文制備了N1014納米脂質(zhì)載體(N1014-nanostructured lipid carriers,N-NLC),并對(duì)所制備的N-NLC進(jìn)行了質(zhì)量評(píng)價(jià)和家兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究。N1014為第二代二氫吡啶鈣拮抗劑,水溶性小,口服生物利用度低,因此臨床多使用N1014注射液。但N1014注射液使用一定濃度的乙醇為溶劑,具有較大的刺激性,容易引起局部疼痛、紅腫。為減少上述不良反應(yīng)、延長藥物半衰期,提高生物利用度,本文研制了N-NLC。本文首先建立了N1014體外含量測定的紫外分光光度法,并對(duì)其進(jìn)行了方法學(xué)考察。在此基礎(chǔ)上,采用葡聚糖微柱離心法建立了N-NLC包封率和載藥量的測量方法,該方法簡單,準(zhǔn)確度高、重現(xiàn)性好。在上述質(zhì)量評(píng)價(jià)方法基礎(chǔ)上,本文采用高速剪切乳化——低溫固化法制備N-NLC,研究了影響N-NLC質(zhì)量的工藝參數(shù)和處方組成。制備工藝單因素考察結(jié)果表明:剪切轉(zhuǎn)速為8000rpm,剪切乳化時(shí)間為15min,冰水浴自然冷卻條件下所制備的N-NLC粒徑小,粒徑分布窄。在此制備工藝下,本文以N-NLC短期穩(wěn)定性和包封率為評(píng)價(jià)指標(biāo),單因素實(shí)驗(yàn)考察了固態(tài)脂質(zhì)類型、液態(tài)脂質(zhì)類型、乳化劑類型、混合乳化劑比例、藥脂比等處方因素對(duì)N-NLC質(zhì)量的影響。處方研究表明:采用山崳酸甘油酯和肉豆蔻異丙酯為混合脂質(zhì),吐溫80和聚氧乙烯蓖麻油為混合乳化劑制備的N-NLC穩(wěn)定性好、包封率高。在此基礎(chǔ)上,以粒徑為評(píng)價(jià)指標(biāo),采用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)一步優(yōu)化了N-NLC的處方組成。正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化后制備的N-NLC粒徑小、粒徑分布窄,包封率高。將上述制備的N-NLC分散液采用冷凍干燥法制備了N-NLC凍干粉,對(duì)N-NLC凍干粉制備工藝進(jìn)行了初步研究。本文重點(diǎn)考察了凍干保護(hù)劑類型、凍干保護(hù)加入方式、凍干保護(hù)劑含量等因素對(duì)N-NLC凍干產(chǎn)品質(zhì)量的影響。結(jié)果表明:以8%的海藻糖為凍干保護(hù)劑,成功制備了再分散性好的N-NLC凍干粉。本文對(duì)所制備的N-NLC進(jìn)行了制劑學(xué)評(píng)價(jià),采用透射電鏡觀測了納米粒的表面形態(tài)。電鏡下觀測到N-NLC形態(tài)為規(guī)整的類圓球形;采用粒度分析儀測定了N-NLC粒徑、粒徑分布和Zeta電位。結(jié)果顯示,所制備的N-NLC粒徑為(76.9±6.7nm),PDI為(0.294±0.032),Zeta電位為(-23.22±0.56mV);采用微柱離心法測定了N-NLC包封率。所制備的N-NLC包封率為(94.2±0.6%);采用差示掃描量熱儀和X-射線粉末衍射分析了藥物在納米脂質(zhì)載體中的狀態(tài)。結(jié)果顯示,N被包裹或吸附于脂質(zhì)基質(zhì)中,形成了新的物相。最后本文建立了HPLC法(high performance liquid chromatography,HPLC)測定家兔血漿中N1014的濃度,考察了N-NLC與市售N1014注射液在家兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)差異。應(yīng)用二室模型對(duì)N1014在家兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行了分析,采用雙側(cè)t檢驗(yàn)分析評(píng)價(jià)。結(jié)果表明,以二室模型計(jì)算,與市售N1014注射液相比,N-NLC的t1/2α、t1/2β、AUC分別為市售制劑的1.26、1.62和1.70倍,通過雙側(cè)t檢驗(yàn),顯示參比制劑與受試制劑t1/2α、t1/2β、AUC等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。表明N-NLC在一定程度上提高了家兔體內(nèi)血藥濃度,延長了藥物體內(nèi)作用時(shí)間,增加了藥物的生物利用度。
[Abstract]:N - NLC was prepared from N - NLC by freeze - drying method . The results showed that the N - NLC was ( 76.9 鹵 6.7nm ) , PDI was ( 0.294 鹵 0.032 ) , and the zeta potential was ( - 23.22 鹵 0.56 mV ) . The results showed that the N - NLC was ( 76.9 鹵 6.7nm ) , PDI was ( 0.294 鹵 0.032 ) , the zeta potential was ( - 23.22 鹵 0.56 mV ) .

【學(xué)位授予單位】：廣東藥科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R943;R965

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本文編號(hào)：1755233