本文選題：Wnt信號通路 + Porcupine蛋白抑制劑�。� 參考：《蘇州大學》2016年碩士論文

【摘要】：Wnt信號通路是一條高度保守的信號傳導通路。在胚胎時期,Wnt信號通路對細胞增殖與分化起著促進作用。在成年時期,Wnt信號通路對體內(nèi)系統(tǒng)起著維持自我平衡的作用,一旦被異常激活可能會引發(fā)癌癥。近年來,靶向Wnt信號通路尤其是新型靶點Porcupine蛋白小分子抑制劑已成為人們研究熱點。就目前已經(jīng)發(fā)表的Porcupine蛋白小分子抑制劑中,僅有LGK974以及ETC-159成功進入一期臨床試驗,對于Porcupine蛋白小分子抑制劑的研究還有很大的發(fā)展空間。我們通過觀察已報道的一些Porcupine蛋白小分子抑制劑,利用分子雜合原理,設(shè)計并合成出一類新型的中間含有四原子連接鏈的Porcupine蛋白小分子抑制劑。隨后對這23個化合物進行抑制Wnt信號通路的生物活性測試,其結(jié)果為:LGK974的右側(cè)聯(lián)芳雜環(huán)片段是對活性最佳的結(jié)構(gòu)而左側(cè)片段的改變對化合物活性影響較大。最終我們得到活性好的化合物3,19,21,22和23,其中中間酰胺鍵α碳上有甲基取代的化合物23活性最佳(IC50=0.11 nM),是陽性對照LGK974(IC50=0.57 nM)的5倍。另外,經(jīng)過Wnt蛋白分泌實驗,我們驗證了這類化合物的作用靶點為Porcupine蛋白。接著我們選取活性好的化合物3,19,21,22和23進行化學穩(wěn)定性、大鼠血漿穩(wěn)定性和體外肝微粒體代謝穩(wěn)定性測試。結(jié)果顯示這些化合物均具有良好的化學穩(wěn)定性和血漿穩(wěn)定性,并且化合物19和23在人源肝微粒體試驗中均表現(xiàn)出適中的內(nèi)在清除率和半衰期。同時這五個化合物在肝酶CYP450抑制率的安全評估測試中均表現(xiàn)出很弱的CYP抑制活性。綜上,我們設(shè)計合成出了活性好、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的Porcupine蛋白小分子抑制劑,這些結(jié)果將引導我們研發(fā)出更好的Wnt信號通路抑制劑。
[Abstract]:Wnt signaling pathway is a highly conserved signal transduction pathway.Wnt signaling pathway promotes cell proliferation and differentiation in embryonic stage.In adulthood, the Wnt signaling pathway plays a self-balancing role in the body system, and abnormal activation may lead to cancer.In recent years, the targeted Wnt signaling pathway, especially the novel target Porcupine protein small molecular inhibitors, has become a hot topic.Among the Porcupine small molecule inhibitors that have been published, only LGK974 and ETC-159 have successfully entered the primary clinical trial. There is still much room for the development of Porcupine small molecule inhibitors.By observing some reported small molecular inhibitors of Porcupine protein, we designed and synthesized a new class of small molecular inhibitors of Porcupine protein with tetraatomic linkage chain in the middle of the system by using the principle of molecular heterozygosity.The bioactivity of the 23 compounds to inhibit the Wnt signaling pathway was then tested. The results showed that the right-sided heterocyclic fragment of the Wnt of the 10: LGK974 was the most active structure, and the change of the left fragment had a great effect on the activity of the compound.In the end, we obtained the most active compounds, 3C19, 21m22 and 23. among them, the compounds with methyl substituents on the intermediate amide bond 偽 -carbon have the best activity of IC50 / 0.11 nMN, which is 5 times of that of the positive control (LGK974(IC50=0.57 nM).In addition, through the Wnt protein secretion experiment, we confirmed that the target of this kind of compound is Porcupine protein.Then we tested the chemical stability, plasma stability and metabolism stability of liver microsomes in vitro.The results showed that these compounds had good chemical stability and plasma stability, and compounds 19 and 23 showed moderate intrinsic clearance and half-life in human liver microsomal test.At the same time, the five compounds showed weak CYP inhibitory activity in the safety assessment of the inhibition rate of liver enzyme CYP450.In conclusion, we have designed and synthesized small molecular inhibitors of Porcupine protein with good activity and stable structure, which will lead us to develop better inhibitors of Wnt signaling pathway.
【學位授予單位】：蘇州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R91;R914.5

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