本文選題：羰基釕 + 一氧化碳釋放分子��； 參考：《蘭州大學(xué)》2014年碩士論文

【摘要】：一氧化碳是類似于NO的信號(hào)傳遞分子,而功能化的羰基金屬化合物是CO分子的固載形式。大量的體內(nèi)外活性實(shí)驗(yàn)表明,羰基釕CO釋放分子具有預(yù)期的內(nèi)源性CO的生理作用,在多種藥物模型中表現(xiàn)出良好的藥理活性,諸如擴(kuò)張血管、抗炎、抑制細(xì)胞凋亡及器官移植排斥反應(yīng)等。然而這種外源性的羰基金屬CO釋放分子的毒理學(xué)性質(zhì)和體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)過程,特別是體內(nèi)分布和代謝途徑,是決定該類物質(zhì)能否成為臨床前藥物的關(guān)鍵,本論文在全面總結(jié)羰基金屬化合物文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,合成、表征了15個(gè)羰基釕CORMs,并從細(xì)胞毒性、體內(nèi)毒性、組織分布及代謝途徑等多個(gè)方面對(duì)其進(jìn)行了研究,主要包括以下幾個(gè)方面： 1)利用肌紅蛋白轉(zhuǎn)化為羰基肌紅蛋白的原理,應(yīng)用紫外分光光度法測(cè)試了所有目標(biāo)分子的CO釋放能力,其半衰期為1.0-15.8min;同時(shí)用正辛醇-磷酸緩沖液體系測(cè)試了所有目標(biāo)分子的脂水分配系數(shù),其logP值為-1.59-1.13。 2)毒性實(shí)驗(yàn)：MTT法檢測(cè)顯示目標(biāo)分子1-15對(duì)成纖維細(xì)胞沒有明顯的生長(zhǎng)抑制作用,IC50介于67-2089μM范圍；小鼠經(jīng)口急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,大部分化合物L(fēng)Dso介于800-1500mg/kg；大鼠連續(xù)給藥后,經(jīng)透射電鏡檢查,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物肝腎組織細(xì)胞出現(xiàn)核固縮、畸形、線粒體擴(kuò)張等形態(tài)異常現(xiàn)象。 3)體內(nèi)分布：以ICP-AES為檢測(cè)手段分析顯示,該類化合物主要分布于血液、肝臟及腎臟組織,其他組織中分布較少,且不能透過血腦屏障。 4)代謝：通過ESI-MS、FT-IR及XPS等多種手段對(duì)該類化合物的體內(nèi)進(jìn)程進(jìn)行跟蹤發(fā)現(xiàn),羰基釕CO釋放分子在體內(nèi)代謝過程中羰基是逐步釋放的,尿液代謝產(chǎn)物中不含有羰基；XPS檢測(cè)顯示其代謝物中金屬主要以釕m配位化合物形式經(jīng)尿液排出。
[Abstract]:Carbon monoxide is a signaling molecule similar to no, while the functional carbonyl metal compounds are the form of CO immobilization.A large number of experiments in vivo and in vitro showed that carbonyl ruthenium CO releasing molecules had the expected physiological effect of endogenous CO and showed good pharmacological activities in many drug models, such as vasodilation, anti-inflammation, and so on.Inhibition of apoptosis and rejection of organ transplantation.However, the toxicological properties and metabolic kinetics of the exogenous carbonyl metal CO releasing molecules, especially the distribution and metabolic pathways in vivo, are the key factors to determine whether these compounds can be used as preclinical drugs.On the basis of summarizing the literature of carbonyl metal compounds, 15 carbonyl ruthenium Corms were synthesized and characterized, and their cytotoxicity, in vivo toxicity, tissue distribution and metabolic pathway were studied.It mainly includes the following aspects:1) based on the principle of converting myoglobin into carbonyl myoglobin, the CO release ability of all target molecules was measured by ultraviolet spectrophotometry.The half-life was 1.0-15.8 min, and the lipids and water partition coefficients of all target molecules were measured by n-octanol-phosphate buffer system with logP values of -1.59-1.13.2) the cytotoxicity test showed that the target molecule 1-15 had no obvious inhibitory effect on fibroblast growth and IC50 was between 67-2089 渭 M. the results of acute toxicity test in mice showed that most of the compounds LDso were between 800-1500 mg / kg, and after continuous administration in rats, most of the compounds were between 800-1500mg / kg.The morphologic abnormalities of liver and kidney tissue cells were observed by transmission electron microscope (TEM), such as nuclear shrinkage, deformity and mitochondrial dilatation.3) in vivo distribution: the analysis of ICP-AES showed that the compounds were mainly distributed in blood, liver and kidney, but less in other tissues, and could not penetrate the blood-brain barrier.4) Metabolism: by means of ESI-MSFT-IR and XPS, it was found that carbonyl ruthenium CO releasing molecules were gradually released in vivo.The results of XPS analysis showed that the metal in the metabolites was mainly excreted by urine in the form of ruthenium m coordination compounds.
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R914.5;R965

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1738245