本文選題：沃諾拉贊 + 質(zhì)子泵抑制劑��； 參考：《上海醫(yī)藥工業(yè)研究院》2017年碩士論文

【摘要】：富馬酸沃諾拉贊是一種新型的質(zhì)子泵抑制劑,于2014年12月在日本獲批上市,主要用于治療酸相關(guān)胃腸道疾病(胃潰瘍、胃食管反流癥等)。本文進(jìn)行富馬酸沃諾拉贊合成工藝優(yōu)化、有關(guān)物質(zhì)合成、新合成路線及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究,為該品種的臨床申報(bào)和工業(yè)化生產(chǎn)奠定扎實(shí)的基礎(chǔ)。具體研究內(nèi)容如下:(一)富馬酸沃諾拉贊的工藝優(yōu)化及有關(guān)物質(zhì)合成本文以鄰氟苯乙酮(6)為原料,經(jīng)溴代后得2-溴代鄰氟苯乙酮(7),與丙二腈(12)發(fā)生α取代得[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈(13),13在氯化氫-乙酸乙酯溶液中環(huán)合成2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈(14),14經(jīng)鈀碳催化氫化和雷尼鎳催化氫化得5-(2-氟苯基)吡咯-3-甲醛(3),3與3-吡啶磺酰氯(4)發(fā)生磺�；磻�(yīng)得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺�；�)-1H-吡咯-3-甲醛(25),25經(jīng)還原胺化和富馬酸成鹽得終產(chǎn)品富馬酸沃諾拉贊(1),化學(xué)純度大于99.9%,總收率為22.2%(文獻(xiàn)26.1%)。經(jīng)優(yōu)化后的工藝原料廉價(jià)易得,操作簡便,具工業(yè)化放大的潛力。富馬酸沃諾拉贊合成研究的主要成果和創(chuàng)新點(diǎn)如下:1.對丙二腈親核取代反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行詳細(xì)研究,通過控制反應(yīng)條件,有效抑制有關(guān)物質(zhì)A的生成,提高反應(yīng)收率和產(chǎn)品純度,簡化純化方法;2.分析吡咯環(huán)成環(huán)機(jī)理,通過質(zhì)譜和氫譜推測出有關(guān)物質(zhì)C的結(jié)構(gòu),并對其定向合成;3.對還原胺化機(jī)理進(jìn)行詳細(xì)研究,通過控制反應(yīng)條件,有效抑制有關(guān)物質(zhì)B的生成,提高反應(yīng)收率和產(chǎn)品純度,簡化終產(chǎn)品的純化方法;4.進(jìn)行8個有關(guān)物質(zhì)(A~H)的結(jié)構(gòu)分析和合成,為富馬酸沃諾拉贊終產(chǎn)品質(zhì)控奠定基礎(chǔ)。(二)富馬酸沃諾拉贊合成新路線研究為解決原研路線中的問題,本文進(jìn)行了沃諾拉贊的合成新路線研究:以鄰氟苯乙酮(6)為原料,經(jīng)α溴取代和氰基乙酸乙酯(8)取代得2-氰基-4-(2-氟苯基)-4-羰基丁酸乙酯(9),而后在氯化氫-乙酸乙酯中酸化關(guān)環(huán)得2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(10)。10在鈀碳條件下催化脫氯得5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(11),11堿水解得羧酸衍生物E,羧基與甲胺反應(yīng)后得26,26與4發(fā)生親核取代反應(yīng)得中間體31,酰胺還原后與富馬酸成鹽得終產(chǎn)品1。新路線的主要創(chuàng)新點(diǎn)如下:1.中間體26和31為新化合物,未見文獻(xiàn)報(bào)道。2.避免已公開技術(shù)中昂貴和易燃易爆試劑如雷尼鎳的使用,增加勞工保護(hù);3.避免已公開技術(shù)中還原氨化反應(yīng)產(chǎn)生難以除去的二取代雜質(zhì)B,提高了終產(chǎn)品的純度。(三)富馬酸沃諾拉贊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究富馬酸沃諾拉贊原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)尚未被中國藥典收載。本文對其原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究,為生產(chǎn)過程中質(zhì)量控制提供參考,具體研究內(nèi)容如下:1.水分檢查項(xiàng)目中,采用費(fèi)休氏法研究水分含量;2.按照中國藥典2015年版二部凡例中溶解度測定方法和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn),測試原料藥在水、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、THF、DMF、DMSO中的溶解度;3.建立了直接進(jìn)樣氣相色譜測定方法,使在合成中所涉及的五種溶劑分離度和峰型均符合規(guī)定;4.有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)目中,結(jié)合參考文獻(xiàn)和有關(guān)物質(zhì)的理化性質(zhì),通過調(diào)整液相色譜條件,采用加校正因子的主成分對照法進(jìn)行測定。建立的檢查方法能分離各工藝雜質(zhì)和酸、堿、氧化、高溫和光照五種強(qiáng)破壞實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生的降解雜質(zhì);5.在含量測定項(xiàng)目中,使用高效液相色譜法測定樣品中活性成分的含量。綜上,本文進(jìn)行了富馬酸沃諾拉贊合成工藝優(yōu)化、有關(guān)物質(zhì)合成、新合成路線及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究,為其工業(yè)化生產(chǎn)和藥物申報(bào)奠定了扎實(shí)的基礎(chǔ)。
[Abstract]:Valprozan fumarate is a new proton pump inhibitor that was marketed in Japan in December 2014 , primarily for the treatment of acid - related gastrointestinal disorders ( gastric ulcer , gastroesophageal reflux disease , etc . ) . The synthesis of 5 - ( 2 - fluorophenyl ) -1 - ( pyridin - 3 - sulfonyl ) -1H - pyrrol - 3 - carboxaldehyde ( 25 ) , 25 by reductive amination and hydrogenation of fumaric acid to obtain 5 - ( 2 - fluorophenyl ) -1 - ( pyridin - 3 - sulfonyl ) -1H - pyrrol - 3 - carboxaldehyde ( 25 ) , by reduction of the reaction conditions , the synthesis of 2 - chloro - 5 - ( 2 - fluorophenyl ) -1H - pyrrol - 3 - nitrile ( 14 ) , 14 by means of mass spectrometry and hydrogen spectroscopy . ( 3 ) The quality standard of Voronolaan fumarate has not been accepted by Chinese Pharmacopoeia . In this paper , the quality standard of raw material is studied , and the solubility of active ingredients in water , ethyl acetate , methanol , ethanol , isopropanol , acetonitrile , THF , DMF and DMSO is studied by using the method of measuring solubility in water , ethyl acetate , methanol , ethanol , isopropanol , acetonitrile , THF , DMF and DMSO .

【學(xué)位授予單位】：上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R914

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：1737574