本文選題：2-硫代咪唑啉-4-酮　切入點(diǎn)：Nec-1　出處：《山東大學(xué)》2016年碩士論文

【摘要】：2-硫代咪唑啉-4-酮(2-硫海妥英、2-乙內(nèi)酰硫脲)衍生物是一類重要的五元雜環(huán)化合物。自從1890年被發(fā)現(xiàn)后,廣泛應(yīng)用于化學(xué)合成、農(nóng)學(xué)研究與生命醫(yī)藥領(lǐng)域。例如,該類化合物可作為有機(jī)合成制備的手性輔基、金屬配體或動(dòng)力學(xué)拆分試劑,此外還廣泛用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的除草劑及生命科學(xué)的蛋白質(zhì)測序分析等。近年來,2-硫代咪唑啉-4-酮類化合物廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域,常作為某些先導(dǎo)化合物或藥物的中間體,且被報(bào)道具有抗癲癇、抗真菌、抗病毒、抗腫瘤(白血病、黑素瘤、肺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等)等生物活性。2005年,3,5-二取代-2-硫代咪唑啉-4-酮類化合物首次被報(bào)道具有RIP1激酶抑制活性,典型的藥物如Nec-1和O-Nec-1已被證實(shí)具有針對缺血性損傷和中風(fēng)等疾病的潛在治療用途。然而受限于早期合成方法,Nec-1和O-Nec-1一直未能找到有效的手性合成方法,因此只能通過手性制備柱或化學(xué)拆分等方法獲得光學(xué)異構(gòu)體后再進(jìn)行活性研究。由于前期研究已證實(shí)該類化合物的R構(gòu)型的活性明顯高于其對映異構(gòu)的S構(gòu)型,因此發(fā)展新型手性制備3,5-二取代-2-硫代咪唑啉-4-酮類衍生物的方法在當(dāng)前藥學(xué)領(lǐng)域具有重要的理論意義及應(yīng)用前景。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,合成2-硫代咪唑啉-4-酮類化合物的主要方法有硫氰酸銨法、聚乙二醇法、三乙胺介導(dǎo)法、氧化鋁介導(dǎo)法、氯乙酸乙酯法以及功能化離子液體法。然而文獻(xiàn)所報(bào)道的2-硫代咪唑啉-4-酮類化合物的合成方法均涉及反應(yīng)條件苛刻、存在后處理麻煩及收率低等主要問題。最關(guān)鍵的問題上述方法只能得到2-硫代咪唑啉-4-酮的消旋體,這已成為阻礙深入評價(jià)該類化合物藥理活性的瓶頸因素。本論文圍繞上述關(guān)鍵問題,通過對產(chǎn)物消旋機(jī)理的調(diào)研分析以及反應(yīng)條件(堿、溶劑及反應(yīng)溫度)和反應(yīng)路線進(jìn)行初步摸索,發(fā)展了新型NaH介導(dǎo)法合成工藝,并實(shí)現(xiàn)了12個(gè)2-硫代咪唑啉-4-酮類化合物的手性合成。該工藝不僅得到光學(xué)純度較高目標(biāo)化合物,而且可應(yīng)用于(S)-Nec-1、(R)-Nec-1、(S)-O-Nec-1和(R)-O-Nec-1等活性藥物的手性合成,并得到了光學(xué)純度極高的O-Nec-1光學(xué)異構(gòu)體和一定光學(xué)純度的Nec-1光學(xué)異構(gòu)體。本論文中,所有目標(biāo)化合物都測定了熔點(diǎn)等物理常數(shù),并對其外觀進(jìn)行了描述,所有目標(biāo)化合物均經(jīng)1H-NMR,13C-NMR,HRMS以及Chiral-HPLC確證。后期工作中,我們還將繼續(xù)設(shè)計(jì)并合成更多結(jié)構(gòu)新穎的2-硫代咪唑啉-4-酮類手性衍生物,然后進(jìn)行相關(guān)活性研究。
[Abstract]:2-thioimidazoline-4-ketone-2-thiotoin-2-ethyl thiourea) derivatives are a class of important quaternary heterocyclic compounds.Since its discovery in 1890, it has been widely used in chemical synthesis, agronomy and life medicine.For example, these compounds can be used as chiral auxiliary groups, metal ligands or kinetic resolution reagents for organic synthesis, in addition, they are widely used in herbicides in agricultural production and protein sequencing analysis in life sciences, etc.In recent years, 2-thio-imidazoline-4-one compounds have been widely used in the field of medicine. They are often used as intermediates of some leading compounds or drugs, and have been reported to have antiepileptic, antifungal, antiviral, anti-tumor (leukemia, melanoma, lung cancer).In 2005, 5-disubstituted -2-thio-imidazoline-4-one compounds were first reported to have RIP1 kinase inhibitory activity.Typical drugs such as Nec-1 and O-Nec-1 have been shown to have potential therapeutic uses for diseases such as ischemic injury and stroke.However, limited by the early synthesis methods, Nec-1 and O-Nec-1 have not been able to find an effective chiral synthesis method, so they can only obtain optical isomers by chiral preparation column or chemical resolution method, and then study their activity.The activity of R configuration of this kind of compound is obviously higher than that of its isomerization S configuration.Therefore, the development of a novel chiral method for the preparation of 3o 5-disubstituted -2-thio-imidazoline-4-one derivatives has important theoretical significance and application prospect in the field of pharmaceutical science.According to the literature, the main methods of synthesizing 2-thio-imidazoline-4-ketones include ammonium thiocyanate, polyethylene glycol, triethylamine, alumina, ethyl chloroacetate and functionalized ionic liquid.However, the synthesis methods of 2-thio-imidazoline-4-one compounds reported in the literature are all related to the harsh reaction conditions, the problems of post-treatment and low yield.The most important problem mentioned above is that the racemates of 2-thio-imidazoline-4-one can only be obtained, which has become the bottleneck factor that hinders the further evaluation of the pharmacological activities of these compounds.Based on the investigation and analysis of the racemic mechanism of the product, the reaction conditions (alkali, solvent and reaction temperature) and the reaction route, a new process of NaH mediated synthesis was developed in this paper.The chiral synthesis of 12 2-thioimidazoline-4-ketones was achieved.This process not only gives high optical purity target compounds, but also can be applied to the chiral synthesis of active drugs, such as Snec-Nec-1r-Nec-1 and Rnc-O-Nec-1, etc. O-Nec-1 optical isomers with high optical purity and Nec-1 optical isomers with certain optical purity have been obtained.In this thesis, the melting point and other physical constants of all the target compounds were determined and their appearance were described. All the target compounds were confirmed by 1H-NMR-13C-NMR-HRMS and Chiral-HPLC.In the later work, we will continue to design and synthesize more novel 2-thioimidazoline-4-one chiral derivatives, and then study the related activities.
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R914

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本文編號：1717171