本文選題：哌嗪聚合物　切入點(diǎn)：抗菌　出處：《重慶大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：細(xì)菌在給人類帶來益處的同時,也時刻威脅著人類的生活和健康。面對致病菌的威脅,抗生素的使用必不可少。然而,隨著細(xì)菌耐藥性的愈演愈烈以及有效抗生素的日趨減少,開發(fā)不依賴于傳統(tǒng)抗生素結(jié)構(gòu)修飾或改造的新型抗菌材料具有十分重要的意義。針對這個問題,本研究在比較了現(xiàn)有無機(jī)抗菌劑和有機(jī)抗菌劑后,選擇高分子抗菌材料為研究對象,以哌嗪(PA)和乙二胺四乙酸二酐(EDTAD)為原料設(shè)計(jì)并制備了一種具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的新型哌嗪聚合物PE。首先,利用傅立葉變換紅外光譜儀(FTIR)、核磁共振波譜儀(NMR)、元素分析儀(EA)、差示掃描量熱計(jì)(DSC)、熱重分析(TG)以及光學(xué)顯微鏡等對其基本結(jié)構(gòu)和性能進(jìn)行了系統(tǒng)表征;接著,考察了PE對革蘭氏陽性菌-金黃色葡萄球菌(S.aureus)和革蘭氏陰性菌-大腸桿菌(E.coli)及相應(yīng)生物膜形成過程的影響;然后,利用掃描電鏡(SEM)、透射電鏡(TEM)、FTIR、紫外分光光度計(jì)(UV)、酶標(biāo)儀、凝膠電泳等對PE的抗菌作用機(jī)理進(jìn)行了探討;最后,采用SD大鼠乳鼠顱蓋骨成骨細(xì)胞檢測了PE的細(xì)胞毒性。在對PE的抗菌性能和細(xì)胞毒性進(jìn)行了系統(tǒng)的評價后,本研究進(jìn)一步將與成骨細(xì)胞功能表達(dá)相關(guān)的生物活性因子MGFCt24E引入到PE的分子結(jié)構(gòu)中以期制備出另一種具有更小細(xì)胞毒性的新型抗菌性哌嗪聚合物PEM。對于所獲得的產(chǎn)物,采用FTIR、NMR、EA、氨基酸分析儀(AAA)、DSC及TG等對其基本結(jié)構(gòu)和性能進(jìn)行了表征;然后,評價了PEM的體外抗菌性能和細(xì)胞毒性,并與PE進(jìn)行了系統(tǒng)的比較;最后,將兩種新型哌嗪聚合物PE和PEM與具有良好生物相容性和骨傳導(dǎo)性的多孔羥基磷灰石(HA)陶瓷支架進(jìn)行復(fù)合,并對所得復(fù)合物的抗菌性能和生物相容性進(jìn)行了初步評價。主要研究內(nèi)容和結(jié)論如下所述:①以PA和EDTAD為原料通過一種簡單且綠色的方法制備了一種新型的哌嗪聚合物PE:1)FTIR、13C NMR和EA的分析結(jié)果表明,PE分子中的PA和EDTAD基本以1:1進(jìn)行反應(yīng),最后形成了兩端為羧基封端的聚合物。2)熱分析結(jié)果顯示PE的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)為50.09℃,熱分解溫度為200℃。3)當(dāng)PE溶液處于較低溫度時,由于分子內(nèi)和分子間氫鍵的作用,會形成直徑約為5μm的凝膠,而隨著溫度的升高(45℃),該凝膠態(tài)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槿芤簯B(tài)。②將新型哌嗪聚合物PE作用于E.coli和S.aureus,以考察其相應(yīng)的抗菌性能,檢測指標(biāo)主要包括:細(xì)菌敏感性、MIC和MBC值,細(xì)菌生長抑制情況以及與細(xì)菌生物膜形成過程相關(guān)的游離細(xì)菌和粘附細(xì)菌的快速殺滅作用,細(xì)菌生物膜生長抑制情況等。除此之外,還考察了環(huán)境因素對pe抗菌性能的影響。所得結(jié)果如下所示:1)與環(huán)丙沙星對照組相比,pe能夠更好地抑制和殺滅e.coli和s.aureus,且其對e.coli的作用效果更明顯。2)pe對e.coli和s.aureus的mic值受到環(huán)境ph值和最初細(xì)菌接種量的影響,具體表現(xiàn)為:隨著環(huán)境ph值的上升,pe對兩種細(xì)菌的mic值均呈現(xiàn)出先增大后減小的趨勢;隨著兩種細(xì)菌初始接種量的增加,pe相應(yīng)的mic值增大。3)pe能夠顯著的影響細(xì)菌生物膜的形成過程,具體表現(xiàn)為:與環(huán)丙沙星對照組相比,pe能夠濃度依賴性的對游離細(xì)菌和粘附細(xì)菌起到更好的快速殺滅作用,且其對細(xì)菌生物膜生長的抑制作用與環(huán)丙沙星對照組相當(dāng)。③將一定濃度的pe作用于e.coli和s.aureus一段時間后,采用sem和tem觀察細(xì)菌形態(tài)的變化;采用ftir和uv檢測細(xì)菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)成分的改變;檢測培養(yǎng)液中k+和mg2+的濃度以及乳酸脫氫酶(ldh)和β-半乳糖苷酶的活性等以考察pe對細(xì)菌細(xì)胞膜完整性的影響;檢測菌體內(nèi)dna的含量和破損情況以了解pe對細(xì)菌遺傳物質(zhì)的影響。結(jié)果如下所示:1)pe會直接作用于細(xì)菌的細(xì)胞壁和細(xì)胞膜,破壞其結(jié)構(gòu),并使得細(xì)菌內(nèi)容物泄漏,dna丟失。2)pe會直接作用于細(xì)菌的遺傳物質(zhì)dna,使其發(fā)生斷裂,并最終影響細(xì)菌的分裂增殖。④將pe與sd大鼠乳鼠顱蓋骨成骨細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng),以檢測其細(xì)胞毒性,具體包括pe對成骨細(xì)胞形態(tài)、鋪展、增殖、周期、分化及礦化的影響,所得結(jié)果如下所示:1)pe作用于成骨細(xì)胞4h后幾乎不會對其鋪展造成影響,而隨著培養(yǎng)時間延長到24h時,pe對成骨細(xì)胞鋪展的影響呈現(xiàn)出濃度依賴性,但是均優(yōu)于環(huán)丙沙星對照組。2)pe會濃度依賴性地抑制成骨細(xì)胞的增殖;其主要作用方式包括:一、當(dāng)pe濃度達(dá)到一定值后,會對成骨細(xì)胞的鋪展造成影響,并減少最初粘附的細(xì)胞數(shù)目;二、阻礙成骨細(xì)胞進(jìn)入s期,堆積在g1期,從而出現(xiàn)g2/m期阻滯現(xiàn)象,并最終導(dǎo)致成骨細(xì)胞的增殖受到抑制。3)pe會濃度依賴性地影響成骨細(xì)胞的成熟、分化和礦化,且其抑制作用小于環(huán)丙沙星對照組。⑤在系統(tǒng)地評價了pe的體外抗菌性能和細(xì)胞毒性后,以edc和nhs為縮合劑,將力生長因子mgf-ct24e引入到pe的分子結(jié)構(gòu)中從而制備出了另一種新型哌嗪聚合物PEM:1)FTIR、13C NMR、EA和AAA的分析結(jié)果表明,MGF-Ct24E已經(jīng)在PE中成功引入,且其含量約為1.39μmol/g。2)熱分析結(jié)果顯示PEM的Tg為36.56℃,熱分解溫度為315℃。⑥測試了PEM的體外抗菌活性和細(xì)胞毒性,并與PE進(jìn)行了系統(tǒng)的比較,所得結(jié)果如下所示:1)與PE相比,PEM對E.coli和S.aureus的MIC值和MBC值有所增加,但是對應(yīng)濃度的PEM卻表現(xiàn)出了比PE更優(yōu)的抗菌性能。2)SEM和TEM的結(jié)果顯示,PEM與PE具有相似的抗菌機(jī)理,即破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁和細(xì)胞膜結(jié)構(gòu),并使得遺傳物質(zhì)DNA發(fā)生斷裂或呈現(xiàn)濃縮緊張態(tài)。3)細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,MGF-Ct24E的引入不僅會降低材料的細(xì)胞毒性,而且會發(fā)揮MGF-Ct24E相關(guān)的生物學(xué)功能。⑦將針狀的HA和球狀的HA按照一定比例進(jìn)行混合后燒結(jié),獲得具有一定力學(xué)強(qiáng)度的多孔HA陶瓷支架,將PE和PEM分別與該支架進(jìn)行復(fù)合后評價所得復(fù)合物的抗菌性能和生物相容性,結(jié)果如下所示:1)FTIR和SEM結(jié)果顯示,PE和PEM已經(jīng)與多孔HA陶瓷支架成功復(fù)合。2)抗菌性能測試結(jié)果表明,復(fù)合物能夠顯著的抑制或殺滅與其直接接觸的細(xì)菌。3)細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,與空白對照組相比,復(fù)合物可以顯著的促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和總蛋白的分泌。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：重慶大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R943

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本文編號：1704375