發(fā)布時間：2018-03-31 22:06

  本文選題：超分子化學　切入點：二重氫鍵二聚體　出處：《上海交通大學》2015年博士論文

【摘要】：兩親性嵌段共聚物在水溶液中能自組裝形成納米膠束,在抗癌藥物的運輸及控制釋放體系中有著廣泛的應用。合成分子量可控、分子量分布較窄及分子結(jié)構(gòu)與組成可以設計的嵌段共聚物是共聚物研究面臨的困難之一,因此,研究探索新型高效的嵌段共聚物合成方法是這一領域研究工作的重要內(nèi)容之一。本文綜述了前人有關(guān)嵌段共聚物的合成方法,在以共價連接和以超分子化學作用力連接方式合成嵌段共聚物基礎上,本文提出了以二重氫鍵二聚體“分子膠”引導雙二硫鍵形成的嵌段共聚物合成策略,以超分子化學的思想合成了以共價鍵方式連接的嵌段共聚物。本文利用“分子膠”的引導作用合成了四種智能型嵌段共聚物:還原敏感性嵌段共聚物PEG-PLA,主動靶向作用的還原敏感性嵌段共聚物FA-CSO-PLA,氧化還原雙重敏感性嵌段共聚物PEG-DMTK-SS-PLA,三嵌段共聚物PEG-PLA-PEG/PLA-PEG-PLA,并分別研究了它們自組裝膠束的載藥性能。主要研究內(nèi)容和結(jié)論概述如下:1)基于二重氫鍵二聚體“分子膠”體系的引導作用合成嵌段共聚物的方法構(gòu)建。本文設計合成了一類新型的基于二重氫鍵配對作用的二聚體“分子膠”體系,以PEG和PLA為聚合物片段,在“分子膠”引導作用下通過雙二硫鍵連接的方式可以高效的連接聚合物片段得到目標嵌段共聚物PEG-PLA。以“分子膠”引導雙二硫鍵形成來合成嵌段共聚物PEG-PLA的合成方法,它不僅僅限于PEG與PLA的共聚,也可以應用于其它聚合物的拼接共聚,所以本文提出了一種新型高效的共聚物合成方法。2)基于“分子膠”的還原敏感性嵌段共聚物PEG-PLA的合成及其自組裝研究。采用“分子膠”體系成功合成了四組不同分子量的嵌段共聚物PEG-PLA。PEG-PLA自組裝膠束的粒徑在34到107 nm之間說明其具有被動靶向腫瘤細胞的功能;PEG-PLA膠束在還原性的DTT刺激作用下可以有效的控制藥物釋放;通過熒光顯微法和流式細胞法對PEG-PLA載藥膠束的細胞內(nèi)吞作用和在細胞內(nèi)的藥物控制釋放進行了測定,實驗結(jié)果說明PEG-PLA載藥膠束可以攜帶藥物進入腫瘤細胞并且在細胞內(nèi)gsh的刺激作用下釋放藥物至細胞核;最后采用mtt法對peg-pla載藥膠束的腫瘤細胞抑制率進行了評價,實驗結(jié)果說明peg-pla載藥膠束在細胞內(nèi)gsh的刺激作用下可以有效的控制藥物釋放并抑制癌細胞生長。通過“分子膠”體系合成的具有還原敏感性的嵌段共聚物peg-pla,它在腫瘤細胞固有的gsh刺激作用下peg-pla膠束體系中的二硫鍵可以發(fā)生斷裂而達到控制藥物釋放,“分子膠”體系中的雙二硫鍵賦予了嵌段共聚物peg-pla的還原敏感性,peg-pla可以作為抗癌藥物載體具有良好的應用前景。3)基于“分子膠”的嵌段共聚物cso-pla/fa-cso-pla的合成及其自組裝研究。采用的“分子膠”體系成功合成了功能性嵌段共聚物cso-pla和fa-cso-pla,采用nmr,ft-ir和gpc對聚合物的結(jié)構(gòu)和分子量進行了表征;cso-pla和fa-cso-pla自組裝膠束的cmc值低至0.071和0.045mg.ml-1說明其具有良好的穩(wěn)定性,以dls和tem對cso-pla和fa-cso-pla自組裝膠束的性質(zhì)進行了表征,膠束的粒徑在分別61和100nm為說明其具有被動靶向腫瘤細胞的功能;cso-pla和fa-cso-pla膠束在dtt刺激作用下可以有效的控制藥物釋放;cso-pla和fa-cso-pla膠束在腫瘤細胞的epr(實體瘤的高通透性和滯留效應)效應下具有良好的被動靶向作用,fa-cso-pla膠束同時還具有葉酸受體介導的主動靶向作用,具有被動和主動靶向協(xié)同作用的fa-cso-pla載藥膠束具有更高的腫瘤細胞抑制率。通過“分子膠”體系合成的功能性嵌段共聚物cso-pla和fa-cso-pla,它們在腫瘤細胞固有的gsh刺激作用下可以控制藥物釋放。所以嵌段共聚物cso-pla和fa-cso-pla可以作為抗癌藥物載體具有良好的應用前景。4)基于“分子膠”的氧化還原雙重敏感性嵌段共聚物peg-dmtk-ss-pla的合成及其自組裝研究。通過“分子膠”體系成功合成了四組不同分子量的嵌段共聚物peg-dmtk-ss-pla;peg-dmtk-ss-pla自組裝膠束的cmc值低至0.051至0.087mg.ml-1說明其具有良好的穩(wěn)定性,peg-dmtk-ss-pla空白膠束和載藥膠束的粒徑分別為55nm和74nm,說明具有被動靶向腫瘤細胞的功能;peg-dmtk-ss-pladox載藥膠束在h2o2和gsh刺激作用下可以有效的控制藥物釋放;peg-dmtk-ss-pla對正常細胞無毒害作用具有良好的生物相容性;peg-dmtk-ss-pla載藥膠束可以攜帶藥物進入腫瘤細胞并且在細胞內(nèi)ros和gsh的雙重刺激作用下控制藥物釋放作用至細胞核抑制腫瘤細胞生長,其與mpeg-pla(無二甲基硫縮酮和二硫鍵)和peg-pla(具有二硫鍵而沒有二甲基硫縮酮)載藥膠束比較具有更好的抑制效果。通過“分子膠”體系合成了具有氧化和還原雙重敏感性的嵌段共聚物PEG-DMTK-SS-PLA,它在腫瘤細胞固有的ROS和GSH刺激作用下膠束體系中的二甲基硫縮酮和二硫鍵可以發(fā)生斷裂而達到控制藥物釋放,PEG-DMTK-SS-PLA可以作為抗癌藥物載體具有良好的應用前景。5)基于“分子膠”的三嵌段共聚物PLA-PEG-PLA/PEG-PLA-PEG的合成及其膠束化研究采用“分子膠”體系成功合成了不同分子量組合的三嵌段共聚物PLA-PEG-PLA/PEG-PLA-PEG各三組;以嵌段共聚物PEG2000-PLA5000-PEG2000自組裝膠束為例研究,膠束的CMC值低至0.022 mg.m L-1說明其具有良好的穩(wěn)定性,空白膠束和載藥膠束的粒徑分別為47和84 nm說明其具有被動靶向腫瘤細胞的功能;PEG2000-PLA5000-PEG2000膠束對DTT具有還原敏感作用,說明這一類型的三嵌段共聚物可以在還原敏感性作用用于控制藥物的釋放�！胺肿幽z”體系中的雙二硫鍵賦予了這一類三嵌段共聚物的還原敏感性,它們具有開發(fā)成抗癌藥物載體的潛能。
[Abstract]:In this paper , a novel method for synthesizing block copolymer , PEG - PLA and PEG - PLA - PEG - PLA , is synthesized by using molecular glue . cso - pla and fa - cso - pla micelles were synthesized by molecular glue . cso - pla and fa - cso - pla micelles could be used as anti - cancer drug carriers .

【學位授予單位】：上海交通大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R914
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本文編號：1692653