本文選題：布洛芬　切入點(diǎn)：脂肪乳劑　出處：《第二軍醫(yī)大學(xué)》2014年碩士論文

【摘要】：非甾體抗炎藥作為一種常用的解熱鎮(zhèn)痛藥在臨床上十分廣泛地應(yīng)用，然而目前非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥多以口服制劑運(yùn)用于臨床中，注射制劑相對(duì)較少，布洛芬作為安全有效且應(yīng)用十分廣泛的非甾體抗炎藥，目前只有近期國(guó)外上市的布洛芬精氨酸注射液一種注射制劑應(yīng)用于臨床，但該注射液具有體內(nèi)代謝清除快，藥效不強(qiáng),給藥量大的特點(diǎn)，為此本文研制了被動(dòng)靶向型制劑布洛芬脂肪乳劑。 首先進(jìn)行了布洛芬脂肪乳劑的處方及制備工藝研究，本研究選用大豆油和中鏈油（MCT）1:1的混合油作為油相，采用高壓均質(zhì)法制備布洛芬脂肪乳劑。在進(jìn)行油相及油相比例、載藥量、蛋黃卵磷脂的篩選、均質(zhì)溫度、均質(zhì)壓力及均質(zhì)次數(shù)的單因素考察基礎(chǔ)上，確定最佳處方工藝為：油相為10%的1:1的大豆油和中鏈油混合油；乳化劑為1.2%蛋黃卵磷脂PL-100M；甘油為2.25%；布洛芬脂肪乳劑載藥量為2mg/mL。均質(zhì)工藝為15000psi均質(zhì)兩次。 其次進(jìn)行了布洛芬脂肪乳劑的理化性質(zhì)考察，首先建立粒徑及藥物含量測(cè)定方法，其次考察布洛芬脂肪乳劑的滅菌穩(wěn)定性，包封率以及相分布。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明布洛芬脂肪乳劑在滅菌前后藥物含量、粒徑及pH值均無(wú)明顯變化，顯示出良好的滅菌穩(wěn)定性。在包封率研究中實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明當(dāng)乳劑pH值小于6，布洛芬脂肪乳劑的包封率滿(mǎn)足藥典要求，包封率大于80%。在相分布研究中使用高速離心法測(cè)定油相藥物含量，超濾離心法測(cè)定水相藥物含量，界面層的藥物含量由間接法測(cè)定，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明布洛芬脂肪乳劑的水相藥物含量與pH值成正相關(guān)關(guān)系，即pH值增大水相藥物含量升高，油相中的藥物含量隨pH增大而逐漸降低，界面層藥物含量則相對(duì)保持在總藥物含量的20%左右。 本研究對(duì)所制備的不同pH值的布洛芬脂肪乳劑的物理穩(wěn)定性進(jìn)行考察，以藥物含量、粒徑、pH值及水相藥物百分含量為指標(biāo)進(jìn)行考察。在影響因素實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在60℃高溫考察期間布洛芬脂肪乳劑的pH值降低，水相藥物含量降低，總的藥物含量及pH值保持不變。光照因素基本對(duì)布洛芬脂肪乳劑的穩(wěn)定性沒(méi)有影響。在加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)考察期間布洛芬脂肪乳劑同樣出現(xiàn)pH值降低，水相藥物含量降低，粒徑及總的藥物含量保持不變的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。 本研究對(duì)布洛芬脂肪乳劑的體外釋放特性進(jìn)行研究，使用轉(zhuǎn)籃法對(duì)其進(jìn)行體外釋放研究，溶出介質(zhì)為pH7.4的PBS溶液，結(jié)果表明布洛芬脂肪乳劑在體外釋放速度快速且基本能完全釋放，3h累積釋放82.08±1.05%，12h累積釋放99.20±0.51%。 在體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究方面，以布洛芬注射液作為參比制劑，進(jìn)行布洛芬脂肪乳劑藥代動(dòng)力學(xué)研究，首先建立血漿藥物含量高效液相測(cè)定方法，血漿處理方法為蛋白沉淀法，高效液相測(cè)定色譜條件為以氟芬那酸標(biāo)準(zhǔn)品為內(nèi)標(biāo)，流動(dòng)相為含0.1%磷酸的乙腈水溶液（60/40；v/v），檢測(cè)波長(zhǎng)為220nm，流速為1mL/min，柱溫為30℃。使用藥代動(dòng)力學(xué)軟件Pksolver按二室模型進(jìn)行分析得到各項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，結(jié)果表明布洛芬脂肪乳劑相對(duì)于布洛芬注射液組能使藥物體內(nèi)半衰期（T1/2）延長(zhǎng)約1.43倍，藥時(shí)曲線(xiàn)下面積（AUC）約提高1.57倍，血液平均滯留時(shí)間（MRT）約提高1.5倍，同時(shí)布洛芬注射液的消除速率（CLz）是布洛芬脂肪乳劑的1.4倍。 本研究進(jìn)行了布洛芬脂肪乳劑的鎮(zhèn)痛、抗炎和解熱的藥效學(xué)研究，以布洛芬注射液作為參比制劑。通過(guò)扭體法實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在給藥2h后布洛芬脂肪乳劑組平均扭體次數(shù)只有布洛芬注射液組的一半，布洛芬脂肪乳劑可顯著提高鎮(zhèn)痛效果。熱板法實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)布洛芬脂肪乳劑對(duì)提高ICR小鼠的痛閾反應(yīng)時(shí)間作用更強(qiáng)且作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。布洛芬注射液組在給藥1h后對(duì)提高ICR小鼠痛閾的作用達(dá)到最強(qiáng)，給藥2h后基本失去提高ICR小鼠痛閾反應(yīng)時(shí)間的作用，而布洛芬脂肪乳劑組在2.5h后對(duì)提高ICR小鼠痛閾時(shí)間的作用達(dá)到最強(qiáng)，此后稍有減弱，在實(shí)驗(yàn)觀察期間均有提高ICR小鼠痛閾反應(yīng)時(shí)間的作用。在角叉菜膠引起的大鼠急性足腫脹實(shí)驗(yàn)中研究發(fā)現(xiàn)布洛芬脂肪乳劑和布洛芬注射液均能顯著降低大鼠的足跖腫脹率，但是布洛芬脂肪乳劑組在給藥后3h、4h時(shí)大鼠足腫脹程度明顯低于布洛芬注射液組，表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗急性水腫炎癥的能力。在對(duì)LPS誘導(dǎo)SD大鼠發(fā)熱的解熱實(shí)驗(yàn)中研究發(fā)現(xiàn)布洛芬脂肪乳劑相對(duì)于布洛芬注射液對(duì)LPS誘導(dǎo)的SD大鼠發(fā)熱具有更強(qiáng)的抑制作用，給相同劑量條件下給藥2h后布洛芬脂肪乳劑的解熱效果顯著強(qiáng)于布洛芬注射液，布洛芬脂肪乳劑能顯著提高解熱效果并延長(zhǎng)解熱作用持續(xù)時(shí)間。綜上，布洛芬脂肪乳劑能顯著提高鎮(zhèn)痛、抗炎及解熱效果及延長(zhǎng)作用持續(xù)時(shí)間。 最后本研究進(jìn)行了布洛芬脂肪乳劑組織分布及靶向性研究，以布洛芬注射液作為參比制劑，比較布洛芬脂肪乳劑和布洛芬注射液在心、肝、脾、肺、腎組織中分布及在炎癥組織中的分布。首先本研究成功建立了小鼠棉球肉芽腫模型。其次建立組織中藥物含量高效液相測(cè)定方法，色譜條件為使用氟芬那酸作為內(nèi)標(biāo)，流動(dòng)相為含0.1%磷酸的乙腈水溶液（60：40；v/v），檢測(cè)波長(zhǎng)為220nm，流速為1mL/min，，柱溫為30℃。組織處理方法采用液液萃取法。最后比較分析藥物在組織中分布情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明布洛芬脂肪乳劑具有明顯的肝、脾及炎癥組織靶向性，在炎癥組織中布洛芬脂肪乳劑的藥時(shí)曲線(xiàn)下面積約為布洛芬注射液的兩倍，在腎臟中布洛芬注射液比布洛芬脂肪乳劑有更高的藥物濃度，顯示布洛芬注射液排泄快速，作用時(shí)間短，與藥代動(dòng)力學(xué)研究相一致。 綜上所述，本研究初步探討了布洛芬脂肪乳劑的制備、體外理化性質(zhì)、物理穩(wěn)定性及體外釋放情況，體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)，鎮(zhèn)痛、抗炎及解熱活性及組織分布特性，為其應(yīng)用于臨床奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
[Abstract]:Non - steroidal anti - inflammatory drugs are widely used as a commonly used antipyretic analgesic drug in clinic , however , currently , the non - steroidal anti - inflammatory drugs are used in clinic , and the injection preparation is relatively small , and ibuprofen is used as a safe and effective non - steroidal anti - inflammatory drug , and currently only recently - listed ibuprofen arginine injection for injection is applied to clinic , but the injection has the characteristics of rapid in vivo metabolism clearance , poor drug effect and large dosage . Therefore , a passively targeting drug ibuprofen fat emulsion is developed .

Firstly , the formulation and preparation process of ibuprofen fat emulsion were studied . The mixed oil of soybean oil and medium chain oil ( MCT ) was selected as the oil phase , and the ibuprofen fat emulsion was prepared by high pressure homogenizing method .
the emulsifier is 1 . 2 % yolk lecithin PL - 100 ;
the glycerin content is 2.25 percent ;
The drug - carrying capacity of ibuprofen fat emulsion is 2mg / mL . The homogenizing process is 15000psi homogeneous twice .

The physical and chemical properties of ibuprofen fat emulsion were investigated . First , the method of determination of particle size and drug content was established , and the sterilization stability , encapsulation efficiency and phase distribution of ibuprofen fat emulsion were studied . The results showed that the drug content , particle size and pH value of ibuprofen fat emulsion were not changed obviously , and the entrapment efficiency was more than 80 % .

In this study , the physical stability of ibuprofen fat emulsion with different pH value was investigated . The results showed that the pH value of ibuprofen fat emulsion decreased , the content of water phase decreased , and the total drug content and pH value remained unchanged during high temperature investigation at 60 鈩

本文編號(hào)：1687764