發(fā)布時間：2018-03-29 16:59

  本文選題：大麻素Ⅱ型受體　切入點：三氮唑酮類衍生物　出處：《浙江大學(xué)》2014年博士論文

【摘要】：內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)參與調(diào)控人體中許多生理和病理過程,是一種廣受關(guān)注的藥用靶點。大麻素Ⅱ型受體(CB2受體)的活性配體具有較高的安全性,且在治療疼痛、特應(yīng)性疾病、骨質(zhì)疏松、神經(jīng)退行性疾病等方面顯示出良好的潛力。近年來,CB2受體選擇性配體的發(fā)現(xiàn)及結(jié)構(gòu)改造與優(yōu)化已成為藥物化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點之一。 本論文首先以二芳基吡唑類衍生物為先導(dǎo)化合物,在文獻(xiàn)報道的CoMFA模型的指導(dǎo)下保留其關(guān)鍵藥效團(tuán),運用骨架遷躍的理性藥物設(shè)計策略,以1,2,4-三氮唑酮替代吡唑母核并分別對化合物N1、C3及N4位的取代基進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,設(shè)計并合成了13個結(jié)構(gòu)全新的1,2,4-三氮唑酮類衍生物。對目標(biāo)化合物進(jìn)行體外大麻素受體生物活性評價,結(jié)果顯示所得化合物具有中等大麻素受體拮抗作用但對CB2受體的選擇性略差,此外化合物N4位取代基對其大麻素受體活性和選擇性的影響較大。隨后以β2腎上腺素能受體為模板構(gòu)建了CB1受體、CB2受體的同源模型,所得模型經(jīng)分子動力學(xué)模擬優(yōu)化后用于進(jìn)行分子對接以研究三氮唑酮類衍生物與大麻素受體的相互作用方式。 本論文的第二部分在生物電子等排、骨架駢合等藥物設(shè)計策略的指導(dǎo)下將多種CB2受體活性化合物結(jié)構(gòu)骨架進(jìn)行拼合構(gòu)建了香豆素母核,隨后建立了重要先導(dǎo)化合物2-喹啉酮類、2-吡啶酮類衍生物的CoMFA模型用于指導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)改造,設(shè)計并合成了37個結(jié)構(gòu)新穎的香豆素類衍生物。體外鈣流活性測試結(jié)果提示,所得化合物具有較好的CB2受體活性和選擇性,其中部分化合物活性優(yōu)于參比化合物�？偨Y(jié)其構(gòu)效關(guān)系,化合物C8位為丁氧基、酰胺部分為具有一定空間位阻的脂肪族疏水基團(tuán)如環(huán)己基時對CB2受體活性最為有利,而化合物母核C6、C7位取代基的變化會引起化合物功能性屬性的變化。分子對接模擬進(jìn)一步提示,CB2受體中氨基酸殘基F117(3.36)、W258(6.48)的側(cè)鏈構(gòu)象變化為調(diào)控此類配體功能性屬性的關(guān)鍵。 隨后,根據(jù)文獻(xiàn)報道的喹啉酮類衍生物的結(jié)構(gòu)特征,將其優(yōu)勢骨架結(jié)構(gòu)拼合,設(shè)計并合成了66個結(jié)構(gòu)全新的喹啉二酮類衍生物及其類似物,并對其三個取代位點的官能團(tuán)進(jìn)行了系統(tǒng)地結(jié)構(gòu)改造。體外活性測試結(jié)果顯示,所得化合物對CB2受體具有很高的活性和選擇性,其中有21個激動劑、5個拮抗劑活性分別優(yōu)于相應(yīng)參比化合物,如化合物3-140的激動活性為化合物GW842166X的23倍,拮抗劑化合物3-158的活性為先導(dǎo)化合物JTE-907的92倍。構(gòu)效關(guān)系結(jié)果提示,N1位置引入直鏈取代基、烯胺處為具有一定空間位阻的脂肪族疏水基團(tuán)有助于提高化合物活性,而母核C5～C8位取代基的空間、電性性質(zhì)及取代位置決定化合物的功能性活性。在小鼠實驗性自身免疫性腦脊髓炎模型中,口服給藥代表化合物3-115可以劑量依賴地降低其臨床評分、減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)受炎癥細(xì)胞的浸潤程度及脫髓鞘面積,因此喹啉二酮類CB2受體選擇性激動劑可作為先導(dǎo)化合物用于開發(fā)治療多發(fā)性硬化的藥物。最后,開展了喹啉二酮類衍生物的分子對接及3D-QSAR模擬研究,為進(jìn)一步的藥物設(shè)計和結(jié)構(gòu)改造提供了有利依據(jù)。
[Abstract]:In recent years , it has become one of the hot topics in the field of pharmaceutical chemistry .

In this paper , a novel 1 , 2 , 4 - triazole derivative of 1 , 2 , 4 - triazole has been designed and synthesized by using diarylpyrazoles as the leading compound . The results show that the compound has the antagonistic effect on the activity and selectivity of the receptor . The results show that the obtained compound has the antagonistic effect on the activity and selectivity of the CB1 receptor , and the model is optimized by molecular dynamics simulation and is used for molecular docking to study the interaction between the triazole derivative and the weed receptor .

In vitro calcium flow activity test results suggest that the compound has better activity and selectivity than that of reference compound . The results suggested that the compound has better activity and selectivity than reference compound . The results suggested that the compound has better activity and selectivity than reference compound .

The results showed that the compound 3 - 115 could be used as a leader compound for the development of drugs for multiple sclerosis . The results suggested that the compound 3 - 115 could be used as a leader compound for the development of drugs for the treatment of multiple sclerosis .

【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R914.5;R965

【參考文獻(xiàn)】

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1 陳炯炯;韓爽;曹揚;陳建忠;;分子動力學(xué)模擬、結(jié)合自由能計算和3D-QSAR研究大麻Ⅱ型受體和其激動劑的相互作用(英文)[J];藥學(xué)學(xué)報;2013年09期

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本文編號：1682027