本文選題：利福噴丁　切入點(diǎn)：磷酸鈣　出處：《重慶醫(yī)科大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：第一部分 載利福噴丁/聚乳酸-羥基乙酸共聚物微球的制備及理化性能研究目的制備具有較高載藥量和包封率的載利福噴丁/聚乳酸-羥基乙酸共聚物微球(Rifapentine-loaded poly(lactic-co-glycolic acid) microspheres, RPMs),并探討不同利福噴丁投藥量對(duì)RPMs理化性能的影響。方法通過oil-in-water乳化-溶劑揮發(fā)法制備RPMs,光學(xué)顯微鏡和掃描電鏡觀察微球形貌,紅外光譜儀分析微球的結(jié)構(gòu)組成,激光粒度分析儀測(cè)定微球粒徑及分布,紫外分光光度計(jì)測(cè)定計(jì)算微球的載藥量及包封率。結(jié)果RPMs絕大多數(shù)呈球形,分散性好,未載藥微球表面光滑,載藥后微球表面出現(xiàn)淺凹而變得不平整,投藥量增加,凹陷數(shù)量明顯增多,深度加深而變成微孔。與未載藥微球的紅外光譜圖譜相比較發(fā)現(xiàn),載藥微球的特征性吸收峰未出現(xiàn)明顯移位,但在2192 cm-1處出現(xiàn)了利福噴丁原藥的特征性羧基伸縮振動(dòng)峰。當(dāng)利福噴丁投藥量為0 mg,20 mg, 50 mg和100 mg時(shí),微球的平均粒徑分別為12.422±0.372μm.16.737 ±0.52μm、25.267±0.318 μm和27.833±0.485μm,隨著利福噴丁投藥量的增加,微球的平均粒徑逐漸增大(p0.05)。利福噴丁投藥量為20 mg,50 mg和100 mg時(shí),載利福噴丁微球的載藥量分別為8.04±0.29%,17.16±0.40%和23.93±0.48%,載藥量逐漸增加(p0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；包封率分別為88.49±3.23%,85.78±2.00%和71.80±1.45%,包封率降低(p0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論采用乳化-溶劑揮發(fā)法制備的RPMs具有良好的成球形貌,隨利福噴丁投藥量增加,微球平均粒徑增大,載藥量增加,而包封率降低。以200 mg聚乳酸-羥基乙酸共聚物及50 mg利福噴丁為投藥量所制備的RPMs具有較高的載藥量和包封率,分別為17.16%±0.40%和85.78%±2.00%。第二部分 載利福噴丁/聚乳酸-羥基乙酸共聚物微球的體外性能研究目的研究載利福噴丁/聚乳酸-羥基乙酸共聚物微球(Rifapentine-loaded poly(lactic-coglycolic acid)microspheres,RPMs)的體外釋放特性,評(píng)估RPMs體外抗菌性能,為后續(xù)研究及其臨床試用提供前期實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法采用乳化-溶劑揮發(fā)法制備不同載藥量的RPMs,將RPMs樣品加入磷酸鹽緩沖溶液中進(jìn)行體外釋放實(shí)驗(yàn),繪制體外釋放曲線,并對(duì)體外釋放曲線進(jìn)行零級(jí)釋放方程、一級(jí)釋放方程和Higuichi釋放方程的擬合分析。采用瓊脂擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)和最低抑菌濃度實(shí)驗(yàn)評(píng)估RPMs的體外抗菌性能。結(jié)果制備了載藥量分別為8.04±0.29%,17.16±0.40%和23.93±0.48%的三種RPMs。不同載藥量RPMs體外釋放均呈突釋相和緩釋相的兩相釋放。突釋相累積釋放藥物百分?jǐn)?shù)分別為9.07±0.11%,13.33±0.04%和15.5±0.09%,整個(gè)釋放間期累積釋放藥物百分?jǐn)?shù)分別為72.10±0.26%、80.22±0.56%和78.60±0.63%。對(duì)不同載藥量RPMs微球的體外累積釋放曲線進(jìn)行擬合,均是Higuichi方程的相關(guān)系數(shù)更接近于1。利福噴丁原藥的抑菌圈直徑和最低抑菌濃度分別為21.88±0.40μm和5 μg/ml。8.04% RPMs、17.16% RPMs和23.93% PMs的抑菌圈直徑分別為7.62±1.02μm、11.27±0.58 μm和13.38±1.01μm,最低抑菌濃度分別為320μg/mL、80μg/ml和40 μg/ml,隨微球中利福噴丁的載藥量增加,抑菌圈直徑逐漸增加(p0.05),最低抑菌濃度也逐漸降低(p0.05),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論載利福噴�。廴樗�-羥基乙酸共聚物微球的體外釋放呈突釋相和緩釋相的兩相釋放,不同載藥量微球體外釋放均更加符合Higuichi方程釋放規(guī)律。隨載藥量增加,RPMs的抑菌圈直徑增加,最低抑菌濃度降低。載藥量為23.93±0.48%%的載利福噴丁/聚乳酸-羥基乙酸共聚物微球能較長(zhǎng)時(shí)間釋放高于最低抑菌濃度的藥物,具有良好的抗菌活性,將用于本文后續(xù)研究。第三部分 載利福噴丁微球復(fù)合磷酸鈣骨水泥緩釋系統(tǒng)的制備及相關(guān)基礎(chǔ)研究目的評(píng)估載利福噴丁/聚乳酸-羥基乙酸共聚物微球復(fù)合磷酸鈣骨水泥(Rifapentine loaded poly(lactic-co-glycolic acid) microspheres-calcium phosphate cement, RPMs-CPC)緩釋系統(tǒng)的理化性能、體外釋放特性、細(xì)胞毒性和動(dòng)物體內(nèi)修復(fù)股骨髁臨界骨缺損的能力,為臨床應(yīng)用提供前期實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法采用“棗糕鑲嵌”原理制備RPMs-CPC復(fù)合材料,采用掃描電鏡、紅外光譜、X線衍射能譜、孔隙率、固化時(shí)間和力學(xué)性能等對(duì)RPMs-CPC復(fù)合材料的理化性能進(jìn)行表征。在磷酸鹽緩沖溶液中進(jìn)行體外釋放實(shí)驗(yàn)。RPMs-CPC復(fù)合材料浸提液與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞共培養(yǎng),評(píng)估其體外細(xì)胞毒性。18只新西蘭大白兔隨機(jī)分為2組：利福噴丁-CPC對(duì)照組和30% RPMs-CPC實(shí)驗(yàn)組。建立股骨髁臨界骨缺損模型,各組動(dòng)物分別植入相應(yīng)材料。術(shù)后4周、8周和12周處死動(dòng)物取樣,進(jìn)行大體觀察和組織病理觀察。術(shù)后12周取動(dòng)物肝、腎、脾等組織進(jìn)行組織學(xué)觀察。結(jié)果載利福噴丁／聚乳酸-羥基乙酸共聚物微球(Rifapentine loaded poly(lactic-co-glycolic acid)microspheres,RPMs)均勻地分布在CPC基質(zhì)中。紅外光譜和X線衍射能譜分析沒有發(fā)現(xiàn)特征峰的位移,沒有出現(xiàn)新的吸收峰,表明負(fù)載RPMs的過程沒有形成新的化學(xué)鍵,也沒有改變磷酸鈣骨水泥的水化反應(yīng)。負(fù)載RPMs后,CPC材料孔隙率增加、初始固化時(shí)間和最終固化時(shí)間延長(zhǎng),力學(xué)性能降低(p0.05)。純CPC骨水泥的孔隙率為46.72±1.01%,初始固化時(shí)間和最終固化時(shí)間分別為2.0±0.11 min和22.6±0.73 min,抗壓強(qiáng)度為47.31±2.83MPa。30 wt％RPMs-CPC復(fù)合材料的總孔隙率為73.56±0.87%,初始固化時(shí)間和最終固化時(shí)間分別為4.6±0.27 min和36.4±2.14 min,抗壓強(qiáng)度為21.30±3.25 MPa.RPMs-CPC復(fù)合材料體外釋放曲線未見明顯突釋現(xiàn)象,隨負(fù)載RPMs增多,釋放量和累積釋放百分?jǐn)?shù)均增加。10 wt％ RPMs-CPC每日釋放利福噴丁的量約8 μg,20 wt％RPMs-CPC約為20μg,而30 wt％RPMs-CPC每日釋放量約41μg。僅30 wt％RPMs-CPC每日釋放藥物濃度高于利福噴丁的最低抑菌濃度,因此選擇30 wt％ RPMs-CPC復(fù)合材料進(jìn)行骨植入實(shí)驗(yàn)。骨植入實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物手術(shù)切口愈合良好,無(wú)明顯紅腫、流膿等感染征象。股骨髁及周圍軟組織無(wú)膿液形成,材料植入部位及其周圍組織內(nèi)未見明顯炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。術(shù)后12周組織學(xué)觀察發(fā)現(xiàn),利福噴丁-CPC組僅少量植入材料降解,骨缺損的周圍區(qū)域有少量骨樣組織形成。30 wt％RPMs-CPC組大量材料降解,骨缺損周圍及中央?yún)^(qū)域有大量新骨長(zhǎng)入,部分新生骨組織已完成塑型,骨缺損修復(fù)良好。術(shù)后12周,兩組動(dòng)物的肝、腎、脾等組織切片中未見明顯炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和宿主細(xì)胞壞死征象。結(jié)論載利福噴丁/聚乳酸-羥基乙酸共聚物微球復(fù)合磷酸鈣骨水泥復(fù)合材料具有良好的體外細(xì)胞相容性,在體外能夠持續(xù)釋放利福噴丁藥物,植入兔股骨髁骨缺損后無(wú)明顯炎性反應(yīng),具有良好的體內(nèi)組織相容性,并能有效修復(fù)骨缺損。這種集高效抗癆和結(jié)核性骨缺損修復(fù)能力為一體的復(fù)合材料可作為一種安全、長(zhǎng)效的骨關(guān)節(jié)結(jié)核輔助治療新手段,具有良好的臨床應(yīng)用前景。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R943

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本文編號(hào)：1671250