本文選題：XDR　切入點：舒巴坦　出處：《山東大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：第一章：鮑曼不動桿菌感染臨床特點[研究背景]鮑曼不動桿菌是一種非發(fā)酵乳糖的,需氧的,革蘭氏染色陰性的多形不動桿菌。近幾十年來,由鮑曼不動桿菌誘發(fā)的感染日益增多。鮑曼不動桿菌是機會性致病菌,在免疫能力缺損的住院患者中,發(fā)病率高。由于鮑曼不動桿菌具有極強的耐藥能力,近年來,醫(yī)學(xué)界把鮑曼不動桿菌定義為人類紅色預(yù)警病原體。鮑曼不動桿菌的耐藥能力得益于其具有多種耐藥機制,這些機制包括：產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶,氨基糖苷類修飾酶,喹諾酮類作用位點突變,以及多種多樣的外排泵機制和外膜蛋白的變異。所有這些均可導(dǎo)致細菌高度耐藥,從而使得抗菌藥物的選擇嚴重受限。鮑曼不動桿菌可引起全身各系統(tǒng)感染,這些感染嚴重程度不同,患者預(yù)后也有很大差異。主要感染類型包括：醫(yī)院獲得性肺炎,社區(qū)獲得性肺炎,外傷及戰(zhàn)爭傷,腦膜炎,尿路感染等。鮑曼不動桿菌為機會性致病菌,在多種原發(fā)病基礎(chǔ)上合并該菌感染,合并感染可以導(dǎo)致患者的生存率下降。我院為部級三級甲等醫(yī)院,收治來自省內(nèi)以及臨近省市的疑難危重患者,患者往往病情重,鮑曼不動桿菌感染發(fā)病率高,但目前尚無臨床研究對我院鮑曼不動桿菌感染的總體特點進行統(tǒng)計分析。本研究旨在分析醫(yī)院獲得性鮑曼不動桿菌感染的人群分布,菌株耐藥性分析以及感染鮑曼不動桿菌患者的預(yù)后評估。并進一步探討了感染高度耐藥菌株與感染普通耐藥菌株的人群基礎(chǔ)狀況以及預(yù)后的差異。為臨床預(yù)防以及經(jīng)驗性治療鮑曼不動桿菌感染奠定基礎(chǔ),并為鮑曼不動桿菌感染抗菌藥物選擇的研究提供方向。[研究方法]本研究收集了2014年1月至2015年12月間,山東大學(xué)齊魯醫(yī)院各臨床科室診斷為鮑曼不動桿菌感染的病例共842例,入選標準包括：臨床標本中分離出鮑曼不動桿菌；有相應(yīng)的感染癥狀、體征、影像學(xué)表現(xiàn)；有相應(yīng)治療。其中女性患者214人,男性患者628人。應(yīng)用exel記錄以及SPSS22.0統(tǒng)計軟件進行分析。統(tǒng)計分析了鮑曼不動桿菌感染的人群的總體特點,包括性別,年齡,科室分布,以及感染菌株耐藥情況,患者基礎(chǔ)狀況以及預(yù)后分析,并分析比較了感染高度耐藥菌株與感染普通耐藥菌株的人群基礎(chǔ)狀況以及預(yù)后的差異。[研究結(jié)果]鮑曼不動桿菌感染的患者為842人,其中男性患者628名,女性患者214名。鮑曼不動桿菌感染的患者中,老年人所占比重最高,為62.47%,少年組最低,為1.66%。在所有842例病例中,多次分離出鮑曼不動桿菌的病例占多數(shù),共560例,占總數(shù)的66.51%。2014年間鮑曼不動桿菌感染的患者為409例,2015年為433例。2014年各月份病例數(shù)分布不規(guī)律,無明顯高峰低谷。2015年可見兩個明顯高峰期,即2014年12月到2015年1月,以及2015年3月到7月。鮑曼不動桿菌感染患者分布于我院40個臨床科室中,其中ICU病房患者最多,其次為保健病房,再次為呼吸監(jiān)護室,以及呼吸科病房。分離出鮑曼不動桿菌菌株的各種臨床標本,痰液最多,單純從痰液中分離出菌株的患者為663例,占總數(shù)的78.74%。分離出高度耐藥菌的病例所占比率為71.02%。所有分離出鮑曼不動桿菌的病例,對替加環(huán)素保持敏感的占45.13%。除去未對頭孢哌酮舒巴坦進行敏感性檢測的病例,分離出鮑曼不動桿菌的病例,對頭孢哌酮舒巴坦耐藥的比率,2014年為38.96%,2015年為63.06%,p值0.05,結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)差異。分離出鮑曼不動桿菌的病例,對亞胺培南耐藥的比率,2014年為85.82%,2015年為83.83%。所有基礎(chǔ)狀況中,出現(xiàn)鮑曼不動桿菌感染之前應(yīng)用廣譜抗生素治療的比率最高為76.25%；其次為合并其他細菌或真菌感染的患者,占所有患者的比率為57.6%；所有患者中有人工氣道的占54.51%,其中氣管插管患者占21.61%,氣管切開患者占32.9%;前述三種基礎(chǔ)情況,在所有感染鮑曼不動桿菌的患者中占到半數(shù)以上。近期有外傷或者手術(shù)史的患者占所有患者的45.49%；所有患者中有冠心病的占36.34%,有糖尿病的占18.41%,有慢性阻塞性肺病的占11.05%�；颊叩霓D(zhuǎn)歸情況,其中治愈的患者為8.67%,多為新生兒：好轉(zhuǎn)的患者所占比率最高為63.66%,粗死亡率為13.06%,余14.61%為自動出院。高度耐藥組與非高度耐藥組相比,14個項目中,兩組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的有8項,包括：年齡、COPD、CAD、氣管切開、人工氣道、前期抗生素治療、住院天數(shù)以及病死率；兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義的有6項,包括：男性、女性、DM、氣管插管、外傷或手術(shù)、合并其他細菌或真菌感染。[結(jié)論]1.鮑曼不動桿菌感染患者以男性居多,老年人為主。偶有小規(guī)模暴發(fā),可呈現(xiàn)一定高峰期。2.鮑曼不動桿菌感染患者臨床分布廣,涉及40個臨床科室,其中ICU患者最多。HAP最常見。3.鮑曼不動桿菌對替加環(huán)素、頭孢哌酮舒巴坦、亞胺培南三種臨床常用抗菌藥物耐藥形勢嚴峻。4.年齡大、患有COPD或CAD、前期應(yīng)用抗生素、氣管切開增加感染高度耐藥鮑曼不動桿菌的風險。5.感染高度耐藥鮑曼不動桿菌會延長患者住院時間,增加病死率。第二章：泛耐藥鮑曼不動桿菌抗菌藥物選擇的體外研究[研究背景]根據(jù)耐藥能力的不同,可把細菌分為多重耐藥,泛耐藥以及全耐藥。多重耐藥是指細菌對三種以上的抗菌藥物類型內(nèi)的至少一種抗菌藥物不敏感；泛耐藥是指細菌僅對一種或兩種類型的抗菌藥物保留敏感性,而對其他被檢測的藥物類型內(nèi)的至少一種藥物不敏感；全耐藥是指細菌對被檢測到的全部藥物均不敏感。對多種抗生素產(chǎn)生耐藥的細菌的出現(xiàn)及播散是醫(yī)學(xué)界一大隱憂,而由多重耐藥菌誘發(fā)的感染臨床控制困難。這一現(xiàn)象在醫(yī)院獲得性感染中尤為明顯。接受手術(shù),器官移植,高效免疫抑制治療,以及患有血液病及獲得性免疫缺陷綜合征的患者非常容易成為醫(yī)院獲得性感染的受害者。合并感染會延長患者住院時間,增加住院費用,加重藥物毒副作用并且增加病死率,同時也給國民經(jīng)濟帶來沉重負擔。在所有已知報道的多重耐藥甚至全耐藥細菌中,不發(fā)酵乳糖的革蘭氏陰性桿菌如鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞桿菌占據(jù)重要的一席之地。得益于其固有的附加耐藥機制,這種類型的細菌具有快速獲得耐藥的能力。也就是說,當一種抗生素應(yīng)用于對抗該類細菌感染后,細菌短時間即可對該抗生素耐藥,并且這種耐藥能力可在細菌中廣泛播散,從而使此種抗生素不能再用于對抗該種細菌感染。這些耐藥機制包括：產(chǎn)生p內(nèi)酰胺酶、超廣譜p內(nèi)酰胺酶或碳青霉素稀酶,核糖體16s亞基甲基化,細胞膜通透性改變,染色體基因突變,外排泵及攜帶耐藥基因的質(zhì)粒的傳遞等。近些年,鮑曼不動桿菌尤其泛耐藥鮑曼不動桿菌的一線抗菌藥物選擇局限于多粘菌素、碳青霉烯以及p內(nèi)酰胺酶抑制劑。隨著耐碳青霉烯的鮑曼不動桿菌在世界各地的相繼出現(xiàn),抗感染藥物的選擇愈加局限,給臨床工作帶來巨大挑戰(zhàn)。因此相關(guān)研究人員積極檢測臨床上已經(jīng)極少應(yīng)用于普通細菌感染的老舊藥物,并且努力研發(fā)新型藥物,用以應(yīng)對這一挑戰(zhàn)。此外,某些抗生素聯(lián)合用藥可以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng),增強抗菌效力,并且減少耐藥的發(fā)生,減少藥物用量從而減輕藥物的毒副作用,成為應(yīng)對耐藥菌感染的另一選擇。近年來,許多實驗室及臨床研究顯示,抗生素聯(lián)合用藥在對抗耐藥細菌感染上具有獨特的優(yōu)勢。因此,抗生素聯(lián)合用藥效應(yīng)的檢測也成為對抗泛耐藥鮑曼不動桿菌感染的研究熱點。本實驗檢測了臨床現(xiàn)有以及即將應(yīng)用于臨床的多種抗菌藥物對泛耐藥鮑曼不動桿菌的體外抗菌活性,多種抗菌藥物兩兩組合的聯(lián)合體外抗菌效應(yīng),篩選出高效抗菌藥物組合,進行時間殺菌曲線檢測,為泛耐藥鮑曼不動桿菌感染的經(jīng)驗性治療提供理論基礎(chǔ)。此外,本實驗固定在兩個相鄰年份相似的時間段收集細菌,以便分析比較細菌耐藥性的變遷。對不同時間段的細菌做藥物敏感性評價,以保證臨床用藥指導(dǎo)的時效性。本研究分為三部分進行。第一部分舒巴坦和替加環(huán)素是目前臨床常用于抗多重耐藥鮑曼不動桿菌感染的藥物。多粘菌素因為具有較強的耳腎毒性,在我國現(xiàn)在已經(jīng)較少應(yīng)用于臨床,而在西方國家,多粘菌素的使用仍然較為廣泛。尤其近年來,多粘菌素顯示出對耐藥的鮑曼不動桿菌較強的抗菌活性,成為國外對抗該菌感染的一線用藥。多粘菌素類包括多粘菌素B和多粘菌素E兩種,后者又稱粘桿菌素。利福平現(xiàn)在基本只用于抗結(jié)核桿菌感染,有研究顯示利福平對鮑曼不動桿菌也具有良好的抗菌活性,因其作用機制特殊,尚未出現(xiàn)鮑曼不動桿菌對其嚴重耐藥現(xiàn)象。目前尚無研究綜合檢測前述抗菌藥物對泛耐藥鮑曼不動桿菌的抗菌效果及聯(lián)合抗菌效應(yīng)。本實驗首先應(yīng)用微量肉湯法檢測了已知可能對耐藥的鮑曼不動桿菌具有抗菌活性的粘桿菌素、利福平、舒巴坦、替加環(huán)素四種抗菌藥物單獨的體外抗菌效應(yīng)。后應(yīng)用棋盤法測定四種抗菌藥物兩兩聯(lián)合的聯(lián)合抗菌效應(yīng),以篩選出高效的對抗泛耐藥鮑曼不動桿菌感染的抗菌藥物及藥物組合,為泛耐藥鮑曼不動桿菌感染的臨床治療提供新選擇。[研究方法]本實驗于2012.11至2013.06期間收集了來自臨床標本的泛耐藥鮑曼不動桿菌菌株,對于連續(xù)多次培養(yǎng)出泛耐藥鮑曼不動桿菌的病人,只取一次培養(yǎng)出的菌株。紙片法重篩：紙片法檢測了所收集鮑曼不動桿菌菌株對氨曲南、哌拉西林、替卡西林／克拉維酸、頭孢曲松、頭孢他定、美羅培南、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素、磺胺甲嗯唑、四環(huán)素的耐藥性。最終篩選出符合標準的泛耐藥菌株25株,所收集標本中有21株來自痰培養(yǎng),2株來自血培養(yǎng),2株來自傷口分泌物培養(yǎng)。用微量肉湯稀釋法分別檢測了粘桿菌素、利福平、舒巴坦、替加環(huán)素四種已知對泛耐藥鮑曼不動桿菌可能有效的抗菌藥物的最小抑菌濃度(MIC),并應(yīng)用棋盤法檢測了前述四種抗菌藥物兩兩聯(lián)合的部分抑菌濃度(FIC),計算出部分抑菌濃度指數(shù)(FICI)。統(tǒng)計分析了一種抗生素分別與0.5MIC及0.25MIC另一種抗生素聯(lián)合時,其MIC的變化規(guī)律。[研究結(jié)果]2012.11至2013.06期間收集的25株泛耐藥鮑曼不動桿菌體外抗菌實驗結(jié)果：1.單一用藥抗菌效應(yīng)利福平MIC范圍0.5-8 ug/mL, MIC50 2ug/mL, MIC90 8ug/mL,敏感率44%;粘桿菌素MIC范圍2-16 ug/mL, MIC50 2ug/mL, MIC90 8ug/mL,敏感率88%；舒巴坦MIC范圍4-≥128 ug/mL, MIC50 32ug/mL, MIC90 64ug/mL,敏感率16%；替加環(huán)素MIC范圍1-4 ug/mL, MIC50 2ug/mL, MIC90 2ug/mL,敏感率92%。2.兩兩聯(lián)合FICI粘桿菌素/利福平組合：出現(xiàn)部分協(xié)同效應(yīng)的比率為56%,相加效應(yīng)比率為36%,無關(guān)效應(yīng)比率為8%,無協(xié)同及拮抗效應(yīng)。粘桿菌素/舒巴坦組合：出現(xiàn)部分協(xié)同效應(yīng)的比率為32%,相加效應(yīng)比率為24%,無關(guān)效應(yīng)比率為44%,無協(xié)同及拮抗效應(yīng)。粘桿菌素/替加環(huán)素組合：出現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)比率為4%,部分協(xié)同效應(yīng)的比率為4%,相加效應(yīng)比率為36%,無關(guān)效應(yīng)比率為56%,無拮抗效應(yīng)。利福平/舒巴坦組合：出現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)比率為4%,部分協(xié)同效應(yīng)的比率為32%,相加效應(yīng)比率為40%,無關(guān)效應(yīng)比率為24%,無拮抗效應(yīng)。利福平/替加環(huán)素組合：出現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)比率為4%,部分協(xié)同效應(yīng)的比率為60%,相加效應(yīng)比率為16%,無關(guān)效應(yīng)比率為20%,無拮抗效應(yīng)。舒巴坦/替加環(huán)素組合：出現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)比率為8%,部分協(xié)同效應(yīng)的比率為56%,相加效應(yīng)比率為20%,無關(guān)效應(yīng)比率為16%,無拮抗效應(yīng)。所有六種藥物組合里,舒巴坦與替加環(huán)素協(xié)同作用最強,利福平與替加環(huán)素次之,粘桿菌素與利福平再次之,粘桿菌素與替加環(huán)素聯(lián)合抗菌效應(yīng)最差。所有藥物組合均未出現(xiàn)拮抗效應(yīng)。3.一種抗生素分別與0.5MIC及0.25MIC另一種抗生素聯(lián)合粘桿菌素：初始平均MIC 4 ug/mL聯(lián)合0.25MIC利福平時MIC降至0.83 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC利福平時MIC降至0.45 ug/mL;聯(lián)合0.25MIC替加環(huán)素時MIC降至1.66 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC替加環(huán)素時MIC降至0.26 ug/mL;聯(lián)合0.25MIC舒巴坦時MIC降至1.74 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC舒巴坦時MIC降至1.21 ug/mL。利福平：初始平均MIC 3.38 ug/mL聯(lián)合0.25MIC替加環(huán)素時MIC降至0.72 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC替加環(huán)素時MIC降至0.2 ug/mL;聯(lián)合0.25MIC粘桿菌素時MIC降至0.67 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC粘桿菌素時MIC降至0.25 ug/mL;聯(lián)合0.25MIC舒巴坦時MIC降至1.95 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC舒巴坦時MIC降至1.72ug/mL。舒巴坦：初始平均MIC 36.43 ug/mL聯(lián)合0.25MIC替加環(huán)素時MIC降至22.43 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC替加環(huán)素時MIC降至2.24 ug/mL;聯(lián)合0.25MIC粘桿菌素時MIC降至24.29 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC粘桿菌素時MIC降至8.05 ug/mL;聯(lián)合0.25MIC利福平時MIC降至28.21 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC利福平時MIC降至25.26 ug/mL替加環(huán)素：初始平均MIC 2.15 ug/mL聯(lián)合0.25MIC利福平時MIC降至0.54 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC利福平時MIC降至0.42 ug/mL;聯(lián)合0.25MIC舒巴坦時MIC降至0.7 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC舒巴坦時MIC降至0.57 ug/mL;聯(lián)合0.25MIC粘桿菌素時MIC降至0.84 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC粘桿菌素時MIC降至0.58 ug/mL。[結(jié)論]1.粘桿菌素、替加環(huán)素具有良好的體外抗菌效果,利福平單藥抗菌效果欠理想,而舒巴坦單獨應(yīng)用對泛耐藥鮑曼不動桿菌體外抗菌作用最差。2.粘桿菌素、利福平、舒巴坦及替加環(huán)素兩兩聯(lián)合可產(chǎn)生更有效的抗菌效應(yīng)。第二部分西他沙星是一種新型喹諾酮類藥物,在我國已進入臨床實驗階段,尚未應(yīng)用于臨床。已有研究顯示,西他沙星對耐碳青霉烯的鮑曼不動桿菌有良好的抗菌效果,目前尚無研究檢測西他沙星對泛耐藥鮑曼不動桿菌的抗菌活性,也無研究檢測西他沙星與其他抗菌藥物聯(lián)合對泛耐藥鮑曼不動桿菌的抗菌效應(yīng)。本研究第二部分,檢測了西他沙星對泛耐藥鮑曼不動桿菌的體外抗菌活性及其與粘桿菌素、利福平、舒巴坦、替加環(huán)素聯(lián)合的體外抗菌效應(yīng)。為臨床泛耐藥鮑曼不動桿菌感染的控制提供更多選擇。[研究方法]本實驗后又于2013.11至2014.05收集了來自臨床標本的泛耐藥鮑曼不動桿菌菌株,紙片法重新檢測鮑曼不動桿菌菌株對氨曲南、哌拉西林、替卡西林／克拉維酸、頭孢曲松、頭孢他定、美羅培南、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素、磺胺甲嗯唑、四環(huán)素的耐藥性。得到符合標準的泛耐藥菌株24株,其中21株來自痰培養(yǎng),1株來自血培養(yǎng),1株來自腦脊液培養(yǎng),1株來自尿培養(yǎng)。微量肉湯稀釋法檢測了西他沙星及粘桿菌素、利福平、舒巴坦、替加環(huán)素的MIC,以及西他沙星與四種抗菌藥物聯(lián)合的FIC及FICI。統(tǒng)計分析了西他沙星分別與0.5MIC及0.25MIC另一種抗生素聯(lián)合時,其MIC的變化規(guī)律；以及與0.5MIC及0.25MIC西他沙星聯(lián)合時,四種抗菌藥物MIC的變化規(guī)律。[研究結(jié)果]2013.11至2014.05期間收集的24株泛耐藥鮑曼不動桿菌體外抗菌實驗結(jié)果：1.單一用藥抗菌效應(yīng)西他沙星MIC范圍0.125-16 ug/mL, MIC50 1ug/mL, MIC90 2ug/mL,敏感率91.67%；利福平MIC范圍1-32 ug/mL, MIC50 4ug/mL, MIC90 16ug/mL,敏感率41.67%;粘桿菌素MIC范圍0.5-64 ug/mL, MIC50 2ug/mL, MIC90 8ug/mL,敏感率62.5%;舒巴坦MIC范圍4-≥128 ug/mL, MIC50 32ug/mL, MIC90 64ug/mL,敏感率16.67%;替加環(huán)素MIC范圍0.5-4 ug/mL, MIC50 2ug/mL, MIC90 4ug/mL,敏感率54.17%。2.與第一部分結(jié)果相比,替加環(huán)素的敏感率由92%下降至54.17%；粘桿菌素的敏感率由88%下降至62.5%;利福平的敏感率由44%下降至41.67%；舒巴坦的敏感率基本無變化。近一年來,泛耐藥鮑曼不動桿菌對替加環(huán)素的敏感性明顯下降,下降比率有統(tǒng)計學(xué)意義。3.西他沙星與四種抗菌藥物兩兩聯(lián)合FICI舒巴坦/西他沙星組合：出現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)比率為12.5%,部分協(xié)同效應(yīng)的比率為41.67%,相加效應(yīng)比率為25%,無關(guān)效應(yīng)比率為20.83%,無拮抗效應(yīng)。利福平/西他沙星組合：出現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)比率為12.5%,部分協(xié)同效應(yīng)的比率為25%,相加效應(yīng)比率為29.17%,無關(guān)效應(yīng)比率為33.33%,無拮抗效應(yīng)。粘桿菌素/西他沙星組合：出現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)比率為12.5%,部分協(xié)同效應(yīng)的比率為16.67%,相加效應(yīng)比率為20.83%,無關(guān)效應(yīng)比率為50%,無拮抗效應(yīng)。替加環(huán)素/西他沙星組合：出現(xiàn)部分協(xié)同效應(yīng)的比率為29.17%,相加效應(yīng)比率為41.67%,無關(guān)效應(yīng)比率為29.17%,無協(xié)同及拮抗效應(yīng)。上述四種藥物組合,西他沙星與舒巴坦的協(xié)同及部分協(xié)同效應(yīng)最強,與利福平、替加環(huán)素的協(xié)同效應(yīng)次之,與粘桿菌素聯(lián)合無關(guān)效應(yīng)比率最高。均無拮抗效應(yīng)。4.西他沙星與0.5MIC及0.25MIC的另一種抗生素聯(lián)合西他沙星：初始平均MIC 1.86 ug/mL聯(lián)合0.25MIC舒巴坦時MIC降至1 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC舒巴坦時MIC降至0.76 ug/mL;聯(lián)合0.25MIC利福平時MIC降至1.37 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC利福平時MIC降至0.78 ug/mL;聯(lián)合0.25MIC粘桿菌素時MIC降至1.05 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC粘桿菌素時MIC降至1.04 ug/mL;聯(lián)合0.25MIC替加環(huán)素時MIC降至1.82 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC替加環(huán)素時MIC降至1.15 ug/mL。4.四種抗菌藥物與0.5MIC及0.25MIC西他沙星聯(lián)合舒巴坦：初始平均MIC 29.54 ug/mL聯(lián)合0.25MIC西他沙星時MIC降至22.25 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC西他沙星時MIC降至12.79 ug/mL.利福平：初始平均MIC5 ug/mL聯(lián)合0.25MIC西他沙星時MIC降至3.82 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC西他沙星時MIC降至3.31 ug/mL。粘桿菌素：初始平均MIC 5.44 ug/mL聯(lián)合0.25MIC西他沙星時MIC降至4.16 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC西他沙星時MIC降至2.05 ug/mL。替加環(huán)素：初始平均MIC 2.71 ug/mL聯(lián)合0.25MIC西他沙星時MIC降至2.2 ug/mL,聯(lián)合0.5 MIC西他沙星時MIC降至1.73 ug/mL。[結(jié)論]1.西他沙星對泛耐藥鮑曼不動桿菌具有良好的抗菌效果。2.泛耐藥鮑曼不動桿菌菌株對粘桿菌素、利福平、替加環(huán)素的耐藥能力均增強,其中尤以替加環(huán)素最為明顯。3.西他沙星與舒巴坦、粘桿菌素、利福平、替加環(huán)素兩兩聯(lián)合時有較好的聯(lián)合抗菌效應(yīng)。第三部分第二部分實驗結(jié)果顯示,四種藥物組合里,西他沙星與舒巴坦的聯(lián)合體外抗菌效應(yīng)最佳,為進一步明確這兩種抗菌藥物的體外殺菌效果,我們對2014年11月至2015年12月收集的50株臨床分離的XDR鮑曼不動桿菌進行了體外殺菌實驗,并描繪相關(guān)時間-殺菌曲線。[研究方法]XDR鮑曼不動桿菌菌株的分離及保存方法同前,不予贅述。舒巴坦及西他沙星對50株XDR鮑曼不動桿菌臨床分離株的MIC及兩種抗菌藥物聯(lián)合的FIC及FICI的檢測,方法同前,同樣不予贅述。時間-殺菌曲線：按耐藥性的不同,可以把所分離的菌株分為4組：對舒巴坦和西他沙星均敏感記為SS,對舒巴坦耐藥、對西他沙星敏感記為NS,對舒巴坦敏感、對西他沙星耐藥記為SN,對舒巴坦及西他沙星均耐藥記為NN。從前述四組中分別選取一株作為代表菌株,進行時間-殺菌曲線檢測。細菌培養(yǎng)及菌液稀釋同前,于稀釋畢的菌液中分別加入0.5MIC或1.0MIC的單藥或藥物組合。放入35℃C恒溫箱中孵育,于Oh, 1h,2h,4h,6h,12h,24h,七個時間點取培養(yǎng)液倍比稀釋,計數(shù)菌落,計算培養(yǎng)液中的細菌濃度,取其對數(shù)值作為縱坐標,時間為橫坐標,繪制時間-殺菌曲線。重復(fù)兩次實驗,以確保結(jié)果準確可靠。結(jié)果判讀：抗菌藥物組合在24h時,殺滅99.9%的細菌,認為藥物組合具有殺菌效應(yīng)；24h時,藥物組合的菌落計數(shù),低于組合內(nèi)殺菌活性最強的那一抗菌藥物菌落數(shù)2 log10 CFU/ml,認為兩種藥物具有協(xié)同效應(yīng);24h時,藥物組合的菌落計數(shù),高于組合內(nèi)抗菌效果最強的抗菌藥物的菌落數(shù)21og10CFU/ml,認為兩種藥物具有拮抗效應(yīng)；24h時,藥物組合的菌落計數(shù),比組合內(nèi)抗菌活性最強的抗菌藥物的菌落計數(shù)增高或減低2 log10 CFU/ml,認為兩種藥物具有無關(guān)效應(yīng)。[研究結(jié)果]藥物濃度為1.0MIC時,西他沙星對所有四株菌株均表現(xiàn)出快速殺菌作用。西他沙星-舒巴坦藥物組合,在濃度為0.5MIC時,體外用藥24h,對菌株SS和NS表現(xiàn)出殺菌作用,對除菌株NN以外的三株菌株均表現(xiàn)出協(xié)同殺菌效應(yīng)。西他沙星-舒巴坦藥物組合,在濃度為1.0MIC時,體外用藥24h,對所有四株菌株均表現(xiàn)出殺菌作用及協(xié)同殺菌效應(yīng)。此外,西他沙星-舒巴坦藥物組合,在濃度為1.0MIC時,對菌株SS及NS完全殺滅,用藥24h后,無細菌再生長。[結(jié)論]1.西他沙星對XDR鮑曼不動桿菌具有快速體外殺菌作用。2.西他沙星與舒巴坦體外聯(lián)合具有協(xié)同殺菌效應(yīng)。3.西他沙星-舒巴坦組合的體外協(xié)同殺菌效應(yīng)隨藥物濃度的提高而增強。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R96

【參考文獻】

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本文編號：1665504