本文關(guān)鍵詞：代謝酶和轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的中藥-西藥相互作用的藥動學(xué)機制研究進展，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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代謝酶和轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的中藥-西藥相互作用的藥動學(xué)機制研究進展
劉 琦, 劉克辛*

(大連醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院, 遼寧 大連 116044) 摘要: 隨著中草藥的廣泛應(yīng)用,

中藥?西藥相互作用 (herb-drug interaction, HDI) 問題日益凸顯。 代謝酶和轉(zhuǎn) 運體是影響藥物體內(nèi)處置過程的重要因素 , 其表達和功能的改變常常引起藥代動力學(xué)的變化 , 是藥物相互作用 的主要靶點。代謝酶負責(zé)藥物的代謝清除, 主要包括細胞色素 P450 超家族 (CYP)、UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 (UGT) 以及磺酸化酶 (SULT); 轉(zhuǎn)運體參與藥物的口服吸收、體內(nèi)分布以及排泄, 主要包括腸道轉(zhuǎn)運體、腎臟轉(zhuǎn) 運體、肝臟轉(zhuǎn)運體以及腦轉(zhuǎn)運體等。葛根、銀杏葉、人參、圣約翰草等中草藥在臨床上應(yīng)用廣泛 , 且常與西藥 聯(lián)合應(yīng)用, 其成分與代謝酶以及轉(zhuǎn)運體存在相互作用, 容易產(chǎn)生 HDI。本文綜述代謝酶、轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的 HDI 的 藥代動力學(xué)機制, 闡述常用中草藥在與西藥聯(lián)合應(yīng)用時應(yīng)注意的問題。 關(guān)鍵詞: 代謝酶; 轉(zhuǎn)運體; 中藥?西藥相互作用; 藥代動力學(xué) 中圖分類號: R963 文獻標識碼: A 文章編號: 0513-4870 (2015) 04-0406-07

Advances in the study of enzymes and transporters-mediated pharmacokinetic mechanism for herb-drug interaction
LIU Qi, LIU Ke-xin*
(College of Pharmacy, Dalian Medical University, Dalian 116044, China)

Abstract: With the wide application of Chinese herbal medicine, herb-drug interaction (HDI) has become increasingly prominent. Metabolic enzymes and transporters are the main targets of HDI, because the changes in expression and function of enzymes and transporters can influence the disposition of drugs. Metabolic enzymes are responsible for the metabolic clearance of drugs, including cytochrome P450 (CYP), UDP-glucuronyl transferase (UGT) and sulfotransferases (SULT); transporters widely expressed in the intestine, kidney, liver and brain are involved in the oral absorption, distribution and excretion of drugs. Pueraria, ginkgo, ginseng, St. John’s wort and other Chinese herbal medicine often induce a HDI because those herbal medicines combined with chemical medicine are widely used in clinic. The components of herb medicines mentioned above are prone to interact with enzymes and transporters, which often induce a HDI. This paper reviews the advances in the study of enzymes and transporters-mediated pharmacokinetic mechanism of HDI. Key words: metabolic enzyme; transporter; herb-drug interaction; pharmacokinetics

中藥在我國的應(yīng)用已有 3000 多年的歷史, 隨著 科技水平的不斷提高 , 中藥的藥理研究得到了長足 發(fā)展, 物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機制逐漸明確, 臨床應(yīng)用也日 趨安全、合理和有效。目前, 中藥 (植物藥) 在世界
收稿日期 : 2014-09-22; 修回日期: 2014-11-27. 基金項目 : 國家自然科學(xué)基金資助項目 (81273580, 81072694). *通訊作者 Tel / Fax: 86-411-86110407, E-mail: kexinliu@dlmedu.edu.cn

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范圍內(nèi)作為輔助藥物與西藥同時服用也是屢見不鮮。 雖然中藥和西藥合用可提高療效 , 但也常常會發(fā)生 很多不良反應(yīng)。因此, 相對于研究較為充分的化學(xué)藥 物?藥物相互作用 (drug-drug interaction, DDI), 對中 藥 ? 西藥藥物相互作用 (herb-drug interaction, HDI) 的研究是非常急迫和有意義的。 藥代動力學(xué)相互作用是由于藥物暴露的異常波

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動所導(dǎo)致的藥理效應(yīng)的變化 , 最終引起預(yù)期之外的 不良后果。 目前, 藥動學(xué) HDI 的靶點主要包括代謝酶 和轉(zhuǎn)運體。其中代謝酶主要包括細胞色素 P450 超家 族 (CYPs)、UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 (UGTs)、磺 酸化酶 (SULTs) 以及酯酶 ; 轉(zhuǎn)運體主要包括腸道轉(zhuǎn) 運體、腎臟轉(zhuǎn)運體、肝臟轉(zhuǎn)運體以及腦轉(zhuǎn)運體等。本 綜述聚焦于代謝酶、轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的 HDI 的藥代動力 學(xué)機制闡述臨床合理聯(lián)合用藥的重要性。 1 1.1 藥代動力學(xué)機制 代謝酶 CYPs 家族是人體內(nèi)最重要的Ⅰ相代謝酶系, Ⅱ 相結(jié)合酶有 UGT 家族和 SULT 家族。 1.1.1 CYPs CYPs 不僅代謝睪酮、 皮質(zhì)醇、 膽汁酸 等內(nèi)源性物質(zhì) , 在正常生理活動中發(fā)揮重要作用 [1], 還負責(zé)多種臨床藥物的體內(nèi)代謝。其中 , CYP2 和 CYP3 家族包含了幾個重要的肝臟藥物代謝酶亞型 , 介導(dǎo)了約 1/3 臨床藥物的氧化代謝, 特別是雙硫侖、 環(huán)磷酰胺、華法林、環(huán)孢素等治療窗較窄的藥物; 而 且基因多態(tài)性導(dǎo)致的個體差異明顯 , 這幾種亞型極 易成為影響藥物正常清除的限制性因素 , 因此具有 重要的藥物相互作用相關(guān)性 。 1.1.2
[3] [2]

引起藥效的改變。 1.2 轉(zhuǎn)運體 轉(zhuǎn)運體參與了藥物體內(nèi)吸收、分布、排泄等多個 環(huán)節(jié), 轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的 DDI, 特別是 HDI, 也是目前研 究的熱點問題。 1.2.1 腸道轉(zhuǎn)運體 腸 寡 肽 轉(zhuǎn) 運 體 (oligopeptide transporter 1, PEPT1) 介導(dǎo)二肽、三肽以及一些類肽 物質(zhì) (頭孢羥氨芐、賴諾普利以及伐昔洛韋等) 的吸 收轉(zhuǎn)運[11]。人胎盤提取物 JBP485 是一種低分子水溶 性二肽類似物 , 具有明顯的抗肝炎活性 [12], 其腸道 吸收由 PEPT1 介導(dǎo)[13, 14]。體外和大鼠體內(nèi)研究表明, 頭孢氨芐、 賴諾普利、 沙坦類藥物可抑制腸道 PEPT1 的功能 , 導(dǎo)致 JBP485、烏苯美司等二肽類藥物生物 利用度的下降[15?17]。 有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽 (organic anion-transporting polypeptide, OATP) 在腸道吸收中可能涉及藥物與果 汁的藥物相互作用。體內(nèi)研究表明, 葡萄柚汁、橙汁 以及蘋果汁可以降低口服非索非那定的血藥濃度 , 同服葡萄柚汁后, 沙坦類、孟魯斯特、阿利吉侖的腸 道吸收減少可以用 OATP2B1 和 OATP1A2 被抑制來 解釋[18]。 P- 糖蛋白 (P-glycoprotein, P-gp) 負責(zé)將底物從 上皮細胞的基底側(cè)轉(zhuǎn)運至頂側(cè), 在藥物 (特別是抗腫 瘤藥物) 吸收、分布、代謝、排泄過程中起著重要作 用。體外和大鼠體內(nèi)實驗證明, P-gp 介導(dǎo)的外排轉(zhuǎn)運 導(dǎo)致烏苯美司腸道吸收減少 , 抗腫瘤活性減弱以及 腫瘤細胞耐藥性的產(chǎn)生[19]; 烏苯美司和甲氨喋呤聯(lián)合 應(yīng)用時, 由于競爭性抑制 P-gp, 導(dǎo)致兩藥的吸收增多, 近 藥理活性加大, 同時也需留意毒副作用的變化[20]。 年來, 由于不良反應(yīng)少、藥理活性強, 天然產(chǎn)物逆轉(zhuǎn) 劑的開發(fā)受到了廣泛關(guān)注。例如, 體外實驗證明低濃 度 (0.3 μmol·L?1) 的薯蕷皂苷下調(diào) MDR1 的功能和 表達, 恢復(fù)多藥耐藥的 K562/ADR 細胞對阿霉素的 體外和大鼠體內(nèi)實驗證明, 臨床廣泛使用 敏感性[21]。 的葛根素可抑制 P-gp 而增加甲氨蝶呤的腸道吸收 , 提高甲氨蝶呤的生物利用度, 延長其作用時間[22]。 乳腺癌耐藥相關(guān)蛋白 (breast cancer resistance protein, BCRP) 在小腸中高表達, 是很多口服藥物的 吸收屏障 [23,24], 例如用于治療潰瘍性結(jié)腸炎的柳氮 磺胺吡啶。作為一種前藥, 柳氮磺胺吡啶被結(jié)腸的細 菌代謝成對氨基水楊酸而發(fā)揮治療作用。作為 BCRP 的底物, 柳氮磺胺吡啶在小腸內(nèi)幾乎不被吸收。 BCRP 限制了其在小腸內(nèi)的吸收, 這在臨床上表現(xiàn)為 有利的一面, 但是大多數(shù)的底物藥物, 腸道的 BCRP

UGTs

UGTs 參與了大約 35% 的Ⅱ相結(jié)合反

應(yīng) , 代謝膽紅素、類固醇激素、甲狀腺激素、膽汁 酸以及脂溶性維生素等內(nèi)源性底物[4], 免疫抑制劑、 非甾體抗炎藥、 苯二氮?類藥物以及三環(huán)抗憂郁藥等 臨床藥物 。人原代肝細胞及細胞系體外實驗結(jié)果顯 示, 利福平、苯巴比妥等 CYP450 的誘導(dǎo)劑同樣可誘 作為一種重要的Ⅱ相代謝酶, UGT 導(dǎo) UGT 的表達[6]。 成為 HDI 的重要靶點。 例如抗腫瘤藥物伊立替康, 其 活性形式 SN-38 經(jīng) UGT 代謝清除。 體內(nèi)研究表明, 合 用圣約翰草后, SN-38 的血藥濃度顯著下降, 毒性減 因此, 弱, 可能與圣約翰草對 UGT 的誘導(dǎo)作用相關(guān) 。 當 UGT 底物/抑制劑藥物在臨床合用時, 需要特別留 意 UGT 抑制或誘導(dǎo)引起的藥物暴露改變, 以免產(chǎn)生 不良后果。 1.1.3 SULTs SULTs 參與藥物、 化學(xué)致癌物、 激素、
[8, 9] [7] [5]

膽汁酸、神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)、肽類以及脂質(zhì)的磺基轉(zhuǎn)移反 應(yīng), 增大底物的極性, 加速排泄過程 。 例如內(nèi)源性 物質(zhì)雌二醇 (E2) 在腫瘤細胞特別是乳腺、子宮腫瘤 中含量較高, 往往導(dǎo)致細胞的異常增生。體外研究證 明, 在 SULT1E1 轉(zhuǎn)染的乳腺癌細胞中, 合用白藜蘆 醇和雌二醇導(dǎo)致細胞明顯的增殖
[10]

。磺酸化是雌二

醇和白藜蘆醇的主要清除途徑 , 兩藥的合用可能對 SULTs 產(chǎn)生了競爭性抑制 , 從而導(dǎo)致胞內(nèi)暴露異常 ,

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可能降低他們的生物利用度。 1.2.2 腎臟轉(zhuǎn)運體 腎小管分泌和重吸收是腎臟清 除藥物、毒物以及內(nèi)源性物質(zhì)的重要過程, 均有轉(zhuǎn)運 體參與介導(dǎo)[25?27]。 腎寡肽轉(zhuǎn)運體 (oligopeptide transporters 2, PEPT2) 表達于近端小管細胞的刷狀緣膜側(cè) , 在寡肽藥物的 重吸收過程中發(fā)揮重要作用 [28] 。例如 JBP485 和頭 孢氨芐等擬肽類藥物的重吸收 , 當兩種底物合用時 還存在誘發(fā) DDI 的風(fēng)險[15]�？共《舅幬锒魈婵f也 是 PEPT2 的底物, 恩替卡韋分泌到尿液后約 25% 經(jīng) PEPT2 重吸收
[29]

SLC 主要位于肝細胞血管側(cè)膜 , 包括 OATs 、 OATPs、 OCT、 Na+-�；悄懰峁厕D(zhuǎn)運肽 (Na+-taurocholate cotransporting polypeptide, NTCP) 等[18, 37]。OATPs 在 肝臟攝取過程中發(fā)揮重要作用, 識別沙坦類、他汀類 藥物以及許多天然產(chǎn)物 , 例如依普羅沙坦 [38] 和具有 當同時使用兩種 OATP 多種藥理活性的薯蕷皂苷[39]。 底物時, 常常會導(dǎo)致肝攝取減少 , 血藥濃度升高 , 產(chǎn) 生藥物不良反應(yīng)[18]。 人肝臟中的 ABC 轉(zhuǎn)運體主要有 P-gp、多藥耐藥 相關(guān)蛋白 2 (multidrug resistance-associated protein 2, MRP2) 、 BCRP 以及膽酸鹽外排泵 (bile salt export ABC 轉(zhuǎn)運體在藥物和體內(nèi)代謝物質(zhì) pump, BSEP)[37]。 的膽汁分泌中發(fā)揮重要作用 , 當藥物或疾病因素導(dǎo) 致轉(zhuǎn)運體功能和表達受損時 , 肝臟的解毒和清除能 力也會受到影響。大鼠體內(nèi)實驗證明, 頭孢妥侖的膽 汁排泄可能由 Mrp2 和 Bcrp 介導(dǎo), 長期使用頭孢妥 侖可以上調(diào) Mrp2、 Bcrp 和 Oat2 的表達水平, 并下調(diào) P-gp 和 Oct1 的表達[40]。 2 2.1 臨床常見的 HDI 葛根 葛 根 素 (puerarin) 是 葛 根 (Lobed Kudzuvine Root) 的有效成分, 在臨床應(yīng)用最廣泛的制劑為葛根 素注射液, 常用于心腦血管系統(tǒng)疾病的輔助治療。臨 床研究證明, 單硝酸異山梨酯、 地爾硫?、 尼非地平、 阿司匹林等藥物聯(lián)合葛根素注射液后 , 臨床療效均 顯著提高[41]。 由于葛根素類化合物毒性較小 , 在臨床應(yīng)用過 程中毒副作用較小。但是, 當葛根素與其他藥物, 特 別是毒副作用較大的藥物合用時 , 可能會產(chǎn)生不良 后果。大鼠體內(nèi)實驗證明, 葛根提取物可增加合用的 甲氨蝶呤的大鼠體內(nèi)曝光 , 并劑量依賴的增加甲氨 蝶呤的毒性, 嚴重的可導(dǎo)致大鼠死亡[41]。同時, 合用 葛根素時 , 格列苯脲或天麻素的生物利用度也明顯 但是, 葛根素誘導(dǎo)藥物相互作用的機制尚 提高[42, 43]。 不明確 , 可能與葛根素對多種代謝酶以及轉(zhuǎn)運體的 抑制作用有關(guān)。 大鼠體內(nèi)實驗證明 , 葛根素或葛根提取物誘導(dǎo) CYP1A1/2、2A1、2C11 并抑制 2B1、2E1 和 3A 的活 性[44]。臨床實驗證實, 葛根素誘導(dǎo) CYP1A2 并抑制 而且, CYP2D6 的活性, 改變探針底物的體內(nèi)清除[44]。 口服葛根素后 , 代謝產(chǎn)物主要是葡萄糖醛酸結(jié)合產(chǎn) 物。 這些結(jié)果表明, 葛根素等葛根黃酮能夠與 CYPs、 UGTs 等代謝酶發(fā)生相互作用, 改變合用的代謝酶底 物的藥動學(xué) , 從而發(fā)生代謝酶誘導(dǎo)的 DDI, 引起藥

。

有機陰離子轉(zhuǎn)運體 (organic anion transporters, OATs) 表達于腎小管上皮細胞基底側(cè)膜, 將有機陰離 子從血液中攝取進腎小管細胞[26]。體外和大鼠體內(nèi)實 驗證明, JBP485 是 OATs/Oats 的底物, 與同為 OATs 底物的頭孢氨芐、烏苯美司、賴諾普利、阿昔洛韋和 恩替卡韋等臨床常用藥物合用時, OATs/Oats 的競爭 性抑制將會導(dǎo)致腎清除率的降低
[15?17, 20, 22, 27, 30?32]

。 清

除率降低導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積 , 異常的暴露將直接 影響藥物的療效, 產(chǎn)生不良反應(yīng)。體外和大鼠體內(nèi)實 驗證明, 葛根素可抑制 OATs/Oats 的功能, 導(dǎo)致合用 的甲氨蝶呤血藥濃度增加 , 產(chǎn)生肝臟毒性
[22]

; 另一

種抗腫瘤藥物烏苯美司, 在合用沙坦類藥物時, 也會 產(chǎn)生 OATs/Oats 抑制導(dǎo)致的清除減緩[17]。此外, 維生 素 D3、 順鉑、 慶大霉素等營養(yǎng)物質(zhì)和腎毒性藥物, 會 對 Oats 的表達產(chǎn)生影響
[33?35]

, 繼而影響底物藥物的

清除, 在臨床合理用藥的過程也需考慮這些因素。 有機陽離子轉(zhuǎn)運體 (organic cation transporters, OCTs) 在腎臟的主要亞型是 OCT2, 識別胍類、 膽堿、 生物活性單胺類 (多巴胺、腎上腺素、組胺 )、陽離 子藥物 (四乙基銨、 西咪替丁、 普魯卡因胺和奎尼丁) 以及陽離子的毒物
[19, 25]

。 體內(nèi)研究表明, 合用西咪替

丁后, 非索非那定的腎臟清除率下降了 62%, 多非利 特、 二甲雙胍以及吲哚洛爾等藥物的藥時曲線下面積 (AUC) 均提高了 40% 以上[36]。作為一個潛在的 DDI 靶點, OCT2 對有機陽離子藥物的腎臟清除的影響直 接導(dǎo)致藥物效應(yīng)及不良反應(yīng)的變化。 抗腫瘤藥物伊馬 替尼和順鉑是 OCT2 的底物, 在 Oct2 敲除的小鼠模 型中, 伊馬替尼和順鉑的腎毒性大大減輕, 提示順鉑 和伊馬替尼不能經(jīng) OCT2 攝取進入腎臟, 從而緩解對 腎臟的毒性[18]。 1.2.3 肝臟轉(zhuǎn)運體 肝臟轉(zhuǎn)運體負責(zé)眾多內(nèi)外源性 物質(zhì)的肝臟攝取 ( 可溶性載體 , solute carrier, SLC) 和膽汁排泄 (ABC 轉(zhuǎn)運體)[18]。

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物治療效果的變化。但是, 鮮有報道合用葛根素產(chǎn)生 基于代謝酶相互作用的研究 , 僅有大鼠體內(nèi)實驗表 明
[45]

2.3

人參 人參主要的有效成分為人參多糖、人參皂苷、多

, 葛根素與三七總皂苷合用后 , 葛根素及其代

種活性肽, 具有改善內(nèi)分泌系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)、促進 機體代謝、抗腫瘤和抗氧化等作用, 作為一種膳食補 充劑和營養(yǎng)添加劑 , 人參及其制品在日常生活以及 中藥實踐中均十分常用。 體內(nèi)研究表明 , 服用人參不會影響 CYP3A4 、 CYP1A2、CYP2E1 的功能, 僅對 CYP2D6 有較小的 影響[48, 49]。Yang 等[7]的研究結(jié)果也證明, 服用人參 7 天不改變?nèi)A法林的藥動學(xué)和藥效學(xué)。此外 , 人參對 因此, 服用人參不大可 UGT 2B7 的影響也有限[48, 49]。 能通過代謝酶產(chǎn)生 HDI 。但是 , 人參中的主要成分 Rh2 是 ABC 家族轉(zhuǎn)運體的抑制劑, 且可通過非競爭 性抑制的方式下調(diào) P-gp 的表達[49, 50]。此外, 體外實驗 證明, 人參皂苷抑制肝臟 OATP1A3 和腸道 OATP2B1 的轉(zhuǎn)運活性 [51], 因此 , 在人參的應(yīng)用過程中 , 需要留 意轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的 HDI。 2.4 圣約翰草 圣約翰草即貫葉金絲桃, 又稱為貫葉連翹, 對輕 度和中度抑郁癥患者和動物模型都有很好療效。 圣約翰草與華法林合用減弱華法林的抗凝作用 , 與地高辛合用可降低地高辛的血藥濃度。對圣約翰 草誘導(dǎo)的 HDI 機制研究表明, 圣約翰草可誘導(dǎo)腸道 和肝臟中 CYP3A4 和 P-gp 的表達, 合用 CYP3A4 或 P-gp 底物藥物時, 因圣約翰草誘導(dǎo)的 CYP3A4 代謝 能力和 P-gp 外排清除增強, 降低合用藥物的血藥濃 度[49]。 2.5 其他 熊果酸存在于熊果、 丹參、 山植、 桅子、 女貞子、 白花蛇舌草、夏枯草等天然植物中, 具有護肝、降低 血脂、抗腫瘤、抗菌、抗炎及抗病毒等作用。臨床上, 有使用具有調(diào)血脂與治療心血管疾病作用的丹參聯(lián) 合他汀類藥物以期達到更好的降脂作用以及治療心 腦血管疾病的作用, 丹參中即含有熊果酸成分。體外 實驗表明, 熊果酸主要抑制 CYP3A4 的活性, 對其他 熊果酸與 II 相代謝酶的相互作用尚 亞型作用較弱[52]。 未見報道。大鼠體內(nèi)實驗證明, 合用熊果酸可增大瑞 瑞 舒伐他汀的血液濃度, 減緩瑞舒伐他汀的消除[53]。 舒伐他汀的體內(nèi)代謝由 CYP2C9 介導(dǎo) , 鑒于熊果酸 對 CYPs 較弱的抑制作用, 兩藥產(chǎn)生 HDI 的機制可 能與轉(zhuǎn)運體相關(guān)。體外實驗表明, 熊果酸具有較強的 OAT3 和 OATP2B1 抑制活性[54], 因此熊果酸降低瑞 舒伐他汀體內(nèi)清除的機制可能是抑制了 OATPs 對瑞 舒伐他汀的腸道吸收或肝臟攝取[53, 54]。

謝產(chǎn)物的藥動學(xué)均發(fā)生顯著的變化 , 提示兩藥在代 謝酶水平發(fā)生了藥物相互作用。 此外, Chiang 等[41]認為, 合用葛根提取物增加甲 氨蝶呤的毒性 , 其機制可能是抑制甲氨喋呤經(jīng) Oats 和 Mrps 等轉(zhuǎn)運體的清除 , 導(dǎo)致蓄積產(chǎn)生毒性。 Liu 等[22]對葛根素合用甲氨喋呤的 DDI 進行了深入研究, 發(fā)現(xiàn)合用葛根素后 , 甲氨蝶呤在大鼠體內(nèi)的生物利 用度提高 , 腎臟清除率顯著下降 , 靶點為腸道 P-gp 和腎臟 Oats, 轉(zhuǎn)染人 MDR1 和 OATs 的轉(zhuǎn)染細胞轉(zhuǎn) 運實驗結(jié)果也提示葛根素與甲氨蝶呤或其他 P-gp 及 OATs 底物合用時, 可能發(fā)生潛在的 HDI。在臨床應(yīng) 用葛根素時 , 需要特別注意合用藥物特別是治療窗 較窄、毒副作用較大的化療藥的血藥濃度變化, 確保 安全合理用藥。 2.2 銀杏葉提取物 銀杏葉主要成分為黃酮類化合物、 銀杏黃酮和銀 杏總內(nèi)脂, 臨床主要用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng) 疾病和糖尿病等代謝性、泌尿系統(tǒng)疾病的治療。 銀杏葉對 CYPs 的作用研究有大量文獻報道, 體 外研究結(jié)果表明, 治療劑量的銀杏葉 (每天服用最大 量 240 毫克) 不會對大部分 CYP 酶 (例如 CYP1A2、 CYP2C9、CYP2D6、CYP2B6、CYP2E1 和 CYP3A4) 的活性產(chǎn)生顯著影響 , 造成具有臨床意義的藥物相 互作用; 但是, 銀杏葉對 CYP2C19 的誘導(dǎo)作用仍不 能忽視, 可能造成合用底物的清除加快, 減弱治療效 果[46]。對 CYPs 抑制作用較強的成分, 例如穗花杉雙 黃酮或芹菜素, 在銀杏葉提取物中含量較少, 可能是 產(chǎn)生上述現(xiàn)象的原因, 因此, 不排除服用劑量增大時, 產(chǎn)生顯著的臨床相互作用的可能 , 但是目前尚無報 道。此外, 銀杏葉提取物可提高合用的免疫抑制藥麥 考酚酸的體內(nèi)暴露, Unger 等
[46]

研究認為銀杏葉提取

物對腸道 UGTs 的抑制是產(chǎn)生 HDI 的主要機制。 另外, 銀杏葉對 P-gp 的抑制作用可能產(chǎn)生轉(zhuǎn)運 體介導(dǎo)的 HDI。 文獻
[47]

報道, 治療劑量或高于治療劑

量的銀杏葉可小幅提高 P-gp 探針底物地高辛和他林 洛爾的生物利用度 (22% 至 26%)。 但是, 銀杏葉對腸 道 OATP1A2 和 2B1、肝攝取轉(zhuǎn)運體 OATP1B1 以及 腎臟 OCT1/3、OCTN1/2、MATE1 和 MATE2-K 等轉(zhuǎn) 運體的功能沒有影響 , 不會改變合用藥物經(jīng)這些轉(zhuǎn) 運體的體內(nèi)處置
[48]

。

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穿心蓮為爵床科植物穿心蓮的全草或葉 , 穿心 蓮內(nèi)酯類化合物是其主要活性成分 , 主要用于感冒 發(fā)熱呼吸道感染等疾病, 具有顯著的抗炎效果。穿心 蓮內(nèi)酯類成分在人體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物是葡萄糖醛 酸結(jié)合產(chǎn)物, 體外研究表明, UGT2B7 是穿心蓮內(nèi)酯 類成分代謝清除的關(guān)鍵酶[55]。 而且, 穿心蓮內(nèi)酯可以 顯著抑制 UGT2B7 的代謝活性[56], 因此臨床上中藥 穿心蓮的相關(guān)制劑不宜與嗎啡、齊多夫定、可待因等 UGT2B7 底物類藥物合用, 以免產(chǎn)生代謝抑制誘導(dǎo)的 HDI。但是, 尚無穿心蓮內(nèi)酯類化合物誘導(dǎo)的 HDI 的 臨床報道。 代謝酶和轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的 HDI 的藥代動力學(xué)機制 研究, 對闡明 HDI 靶點和解釋 HDI 機制有重要的臨 床意義。鑒于中藥臨床應(yīng)用的市場認可性、國際性 , 越來越多的 HDI 將出現(xiàn)在臨床。因此, 充分理解、牢 固掌握、 果斷處理中藥?西藥合用時的 HDI 是每位醫(yī) 藥工作者的義務(wù)和責(zé)任。
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“第一屆自噬生物學(xué)與疾病國際研討會”會議通知
由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所主辦 , 天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室承辦的“第一屆 自噬生物學(xué)與疾病國際研討會”將于 2015 年 6 月 16～18 號在北京中成天壇假日酒店召開。 自噬是國 際生命科學(xué)研究的一個熱點, 自噬研究近年來得到了飛速發(fā)展。 為了促進國內(nèi)外自噬研究的學(xué)術(shù)交流, 本次會議將邀請國內(nèi)外自噬研究領(lǐng)域的先行者和資深科學(xué)家在自噬基礎(chǔ)研究和臨床多種疾病的關(guān)聯(lián) 領(lǐng)域進行學(xué)術(shù)研討和交流。本次會議主題為“自噬的分子細胞生物學(xué)機制及調(diào)控和自噬與重大疾病 的關(guān)系”。征文范圍: 自噬生物學(xué)研究、自噬與疾病關(guān)系研究。 歡迎各位同仁踴躍投稿, 積極參加, 有意參會者請登陸大會官網(wǎng)報名。 論文摘要提交截止日期: 2015 年 5 月 05 日 大會官網(wǎng):



  本文關(guān)鍵詞：代謝酶和轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的中藥-西藥相互作用的藥動學(xué)機制研究進展，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。