本文選題：二氧化硅　切入點(diǎn)：脂質(zhì)體　出處：《西南大學(xué)》2014年碩士論文

【摘要】：脂質(zhì)體是一種由磷脂雙分子層構(gòu)成的具有類似細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)囊泡。脂質(zhì)體作為藥物載體,其雙分子層可包載脂溶性藥物,內(nèi)水相可包載水溶性藥物,且生物相容性好、生物可降解、具有緩釋作用,因此脂質(zhì)體類遞藥系統(tǒng)在口服給藥方面具有一定的優(yōu)勢。但脂質(zhì)體制劑穩(wěn)定性較差,在胃腸道條件下藥物容易泄漏,導(dǎo)致生物利用度低�；诖�,本論文探索構(gòu)建一種具有二氧化硅-脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的口服遞藥系統(tǒng)以提高脂質(zhì)體制劑的穩(wěn)定性和藥物的生物利用度,并將該口服遞藥系統(tǒng)用于抗腫瘤的初步研究。 本文第一章對表面修飾二氧化硅的含醇脂質(zhì)體(硅-醇質(zhì)體)作為口服給藥載體的可行性進(jìn)行了探索。以具有抑瘤活性的姜黃素(難溶性)為模型藥物,采用乙醇注入法制備姜黃素醇質(zhì)體,并通過姜黃素醇質(zhì)體與正硅酸乙酯(TEOS)發(fā)生溶膠凝膠化反應(yīng)制得姜黃素硅-醇質(zhì)體。采用透射電鏡和紅外光譜觀察該載藥體系的形態(tài)結(jié)構(gòu),結(jié)果提示醇質(zhì)體表面修飾二氧化硅成功且硅-醇質(zhì)體的形態(tài)圓整。制得的姜黃素硅-醇質(zhì)體平均粒徑為(478.54-80.3)nm,多分散系數(shù)為0.285±0.042,表觀包封率均值為80.77%。 采用動態(tài)透析法考察姜黃素制劑的體外釋藥情況。結(jié)果表明,與姜黃素醇質(zhì)體的易沉淀、難釋放比較,姜黃素硅-醇質(zhì)體初步表現(xiàn)為在近人工胃液條件下結(jié)構(gòu)穩(wěn)定,在近人工腸液條件下兩種制劑均穩(wěn)步釋放。以姜黃素混懸液為對照,進(jìn)行姜黃素醇質(zhì)體、姜黃素硅-醇質(zhì)體的大鼠藥動學(xué)研究。與姜黃素混懸劑及醇質(zhì)體相比,姜黃素硅-醇質(zhì)體口服給藥的相對生物利用度分別為1185.53%和225.56%。 上述研究表明,含醇脂質(zhì)體表面修飾二氧化硅后可以提高制劑的穩(wěn)定性,同時促進(jìn)姜黃素經(jīng)口服吸收,提高姜黃素的生物利用度,這為口服給藥納米制劑研究提供了新思路。 在第一章研究的基礎(chǔ)上,本文第二章探索構(gòu)建一種具有脂質(zhì)-二氧化硅-脂質(zhì)復(fù)合結(jié)構(gòu)的納米載體,作為可共載多種藥物用于抗腫瘤聯(lián)合治療的口服遞藥系統(tǒng)。以紫杉醇(P-gp底物)和環(huán)孢素(P-gp抑制劑)作為模型藥物,將紫杉醇硅-脂質(zhì)體與環(huán)孢素脂質(zhì)體在25℃下按1：3(v/v)孵育1h即可得到共載藥系統(tǒng)。采用透射電鏡、激光共聚焦成像與紅外光譜觀察該共載藥系統(tǒng)的形態(tài)結(jié)構(gòu),均提示共載藥系統(tǒng)構(gòu)建成功。共載藥系統(tǒng)的平均粒徑為(100.2±15.2)nrn,多分散系數(shù)為0.251±0.018。共載藥系統(tǒng)對紫杉醇和環(huán)孢素的平均包封率分別為(90.15±2.47)%和(80.64±3.52)%。 采用動態(tài)透析法考察共載藥系統(tǒng)等幾種制劑在不同釋放介質(zhì)中的釋藥情況。在近人工胃液條件下,共載藥系統(tǒng)與紫杉醇硅-脂質(zhì)體對紫杉醇的釋放率低,表明硅層對紫杉醇制劑具有保護(hù)作用,有利于藥物進(jìn)入腸道吸收；在近人工腸液條件下,初步顯示了環(huán)孢素先于紫杉醇從共載藥系統(tǒng)中釋放的序貫釋放趨勢,從而有利于提高紫杉醇的口服生物利用度。 對紫杉醇脂質(zhì)體、紫杉醇脂質(zhì)體/環(huán)孢素脂質(zhì)體混合液、共載藥系統(tǒng)進(jìn)行體內(nèi)藥動學(xué)研究。結(jié)果顯示,三種制劑的Cmax分別為163.4,298.1和543.9ng-mL-1, tmax分別為2,2和4h。與紫杉醇脂質(zhì)體相比,共載藥系統(tǒng)的相對生物利用度達(dá)405.27%,體現(xiàn)出共載紫杉醇和環(huán)孢素聯(lián)合給藥的優(yōu)勢；與單一載藥脂質(zhì)體混合后相比,共載藥系統(tǒng)的相對生物利用度達(dá)266.7%,說明共載藥系統(tǒng)中環(huán)孢素與紫杉醇序貫釋放比同步給藥有一定的優(yōu)勢。 體內(nèi)藥效學(xué)研究結(jié)果顯示,共載藥系統(tǒng)能顯著抑制荷瘤小鼠皮下瘤生長,其納米載體顯示出良好的生物相容性。通過對載體安全性進(jìn)行評價,結(jié)果也表明所構(gòu)建載體在口服治療中未顯示明顯毒性,這為該系統(tǒng)的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。 綜上所述,本文構(gòu)建的新型二氧化硅-脂質(zhì)口服遞藥系統(tǒng)較之于普通脂質(zhì)體,其口服穩(wěn)定性顯著提高；所載藥物的生物利用度顯著提高；抑瘤效果顯著提高；同時該遞藥系統(tǒng)毒性較低。因此,該遞藥系統(tǒng)具有進(jìn)一步研究和應(yīng)用于腫瘤及其他重大疾病聯(lián)合治療的潛在價值。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：西南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R94

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：1656601