本文選題：鹽酸奈必洛爾　切入點(diǎn)：平衡溶解度　出處：《湖北中醫(yī)藥大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：目的:鹽酸奈必洛爾(Nebivolol hydrochloride,NBH)作為美國Johnson and Johnson公司研發(fā)的新型第三代β-受體阻滯劑,主要用于輕、中度高血壓的治療,也可用于充血性心衰和心絞痛等病癥[1]。NBH不僅對β1受體選擇性強(qiáng),而且還能夠通過精氨酸-NO通道的調(diào)節(jié)而發(fā)揮擴(kuò)血管的作用。目前,鹽酸奈必洛爾已上市的劑型為普通片劑,部分患者口服時(shí)生物利用度較低,對于強(qiáng)代謝型患者,其生物利用度僅為12%[2],可能與其肝臟首過效應(yīng)及溶解度差有關(guān)。為提高鹽酸奈必洛爾的生物利用度,本課題在采用環(huán)糊精包合技術(shù)改善藥物水溶性的基礎(chǔ)上,通過研制新型口腔黏膜給藥緩釋制劑—口腔黏附雙層片,以期避開肝臟的首過作用,延緩藥物在口腔黏膜的滯留時(shí)間,提高生物利用度,減少個(gè)體差異。方法:(1)鹽酸奈必洛爾處方前研究:采用HPLC法測定鹽酸奈必洛爾溶液的含量,采用飽和水溶液法測定鹽酸奈必洛爾在純水、0.1mol·L-1鹽酸溶液及pH2.0、pH6.8、pH7.4、pH8.0磷酸鹽緩沖液中的平衡溶解度;通過搖瓶法測定鹽酸奈必洛爾在正辛醇-水/緩沖液體系中的表觀油水分配系數(shù)(Log P);通過原料藥的影響因素實(shí)驗(yàn),考察了鹽酸奈必洛爾的吸濕性以及供試品在高溫(60℃)、高濕(RH=75%±5)、強(qiáng)光(4500lx±500)破壞條件下的穩(wěn)定性。(2)鹽酸奈必洛爾-HP-β-CD包合物的制備與表征:以溶液攪拌-冷凍干燥法制備包合物;采用L9(34)正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),以鹽酸奈必洛爾-HP-β-CD投料比(摩爾比)、包合溫度、包合時(shí)間、乙醇濃度為考察因素,以包封率為指標(biāo)篩選最佳工藝;通過相溶解度法、紅外吸收光譜法、X-射線粉末衍射法、核磁共振法對包合物進(jìn)行驗(yàn)證;運(yùn)用HPLC方法測定鹽酸奈必洛爾-HP-β-CD包合物的包封率和載藥量。最后,運(yùn)用飽和水溶液法分別測定鹽酸奈必洛爾和包合物在純水、pH6.8磷酸鹽緩沖液中的溶解度,以考察包合物的增溶性能。(3)包合物口腔黏附雙層片的制備和處方優(yōu)化:本研究采用粉末直接壓片法制備內(nèi)層片,為減少異物感對患者帶來的不適,擬將其制成直徑為6mm,片重約為60mg的口腔黏附雙層片。首先通過單因素實(shí)驗(yàn),以黏附劑的種類、黏附劑的用量和比例以及黏膜促滲劑的用量為考察對象,以體外黏附力、體外累計(jì)釋放度和體外溶脹率為考察指標(biāo),篩選內(nèi)層片處方。然后根據(jù)單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果,確定黏附劑種類,并選擇對黏附力和釋放度影響較大的兩個(gè)因素,每個(gè)因素設(shè)置5個(gè)水平,采用中心組合設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法安排實(shí)驗(yàn),優(yōu)化處方工藝。(4)包合物口腔黏附雙層片的質(zhì)量評價(jià):建立hplc法作為本制劑的含量測定方法,并進(jìn)行系列方法學(xué)驗(yàn)證。依據(jù)《中國藥典》四部制劑通則(2015版),分別對本品性狀和含量均勻度進(jìn)行藥劑學(xué)表征;根據(jù)力矩平衡原理,采用自制裝置對口腔黏附片的體外黏附力進(jìn)行測定;運(yùn)用紫外分光光度法建立體外釋放度測定方法,并對其釋藥曲線進(jìn)行零級、一級、higuich、ritger-peppas方程擬合,以擬合優(yōu)度最大,確定最佳擬合模型,推測其釋藥特性。結(jié)果:(1)通過對鹽酸奈必洛爾進(jìn)行處方前研究,結(jié)果表明:在37±0.5℃下,鹽酸奈必洛爾在純水中和0.1mol·l-1鹽酸的平衡溶解度分別為722.53μg·ml-1和56.07μg·ml-1,在正辛醇-水/鹽酸體系中的油水分配系數(shù)分別為1.17和1.32。鹽酸奈必洛爾的平衡溶解度和油水分配系數(shù)對ph變化呈現(xiàn)出依賴性。在ph2.0~ph7.4的范圍內(nèi),隨著ph的升高,nbh的平衡溶解度降低,表觀油水分配系數(shù)增加;而當(dāng)ph從7.4增加至8.0時(shí),平衡溶解度增加,油水分配系數(shù)降低;鹽酸奈必洛爾在相對濕度75%±5的條件下,其平均增重百分率為2.67%,根據(jù)“引濕性特征與引濕性增重”的界定,nbh屬于有引濕性的藥物;影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,鹽酸奈必洛爾在高溫條件下較穩(wěn)定,強(qiáng)光和高濕條件下,藥物含量有所降低,有關(guān)物質(zhì)基本無變化,提示鹽酸奈必洛爾原料藥及其制劑在生產(chǎn)、運(yùn)輸和貯存過程中,應(yīng)陰涼、干燥處保存,以保證藥物的安全、穩(wěn)定、有效。(2)鹽酸奈必洛爾-hp-β-cd最佳包合工藝為:主客分子投料比(摩爾比)1:1,包合溫度40℃,磁力攪拌時(shí)間4h,乙醇濃度80%;包合物驗(yàn)證結(jié)果表明,鹽酸奈必洛爾、物理混合物與包合物的圖譜之間存在顯著差別,鹽酸奈必洛爾-hp-β-cd包合物形成,相溶解度圖呈al型,且包合比為1:1;包合物經(jīng)hplc測定后,包封率為(73.69±0.10)%,載藥量為(16.70±0.22)%,與理論值基本吻合,工藝重現(xiàn)性良好;鹽酸奈必洛爾和包合物增溶效應(yīng)研究結(jié)果表明,藥物經(jīng)包合后,其溶解度在純水和ph6.8磷酸鹽緩沖液中分別增大了3.18倍和11.10倍。(3)由單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知,選擇黏附力較大、膨脹率適中的cp和hpmc聯(lián)合作為生物黏附材料,以cp和hpmc總量為a因素,cp和hpmc比例為b因素,各因素的取值范圍分別為:5%~25%和0.20:1~1:1,進(jìn)行效應(yīng)面法優(yōu)化。最終,優(yōu)化得到的內(nèi)層片處方為:包合物占處方總量的50%(相當(dāng)于鹽酸奈必洛爾5mg),cp和hpmc占處方總量的11.45%,二者比例為0.32:1,填充劑甘露醇占處方總量的37.15%,硬脂酸鎂和微粉硅膠分別占處方總量的0.8%和0.6%,保護(hù)層一側(cè)涂以10%的乙基纖維素乙醇溶液,自然干燥后即得。(4)對自制的包合物口腔黏附片進(jìn)行相關(guān)藥劑學(xué)評價(jià),結(jié)果如下:本品為內(nèi)層白色或類白色,外層一側(cè)覆透明薄膜,表面光滑的雙層片。含量均勻度結(jié)果表明,a+1.80s均小于15.0,符合藥典的規(guī)定。三批樣品的黏附力適中,符合口腔黏附制劑的規(guī)定。本制劑在8h內(nèi)的釋藥曲線與ritger-peppas方程具有最佳擬合度,lnq=0.5649lnt-1.3442,r2=0.9776,推測其釋放機(jī)制為non-fick擴(kuò)散,即藥物釋放是由于藥物擴(kuò)散和骨架溶蝕的共同作用。方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果表明,用高效液相法作為本品含量測定方法,精密度、回收率高,線性、穩(wěn)定性好,快速、簡便的優(yōu)點(diǎn)。結(jié)論:本研究應(yīng)用溶液攪拌-冷凍干燥法制備包合物,工藝先進(jìn),合理可行,制備的包合物包封率高,既解決了鹽酸奈必洛爾的溶解度問題,又得到了性狀疏松的固體粉末,可為進(jìn)一步研究打下基礎(chǔ)。以包合物為壓片主藥,CP和HPMC聯(lián)合作為生物黏附材料,采用直接壓片法制備用于口腔黏膜給藥的鹽酸奈必洛爾雙層片,制備工藝簡便、可行,可以滿足單向釋藥的要求。藥物經(jīng)口腔黏膜給藥,既可避免胃腸液中酶、酸的影響及肝首過效應(yīng),又能提高藥物的生物利用度,可為為鹽酸奈必洛爾新劑型的研究開發(fā)提供有益參考。通過系列方法學(xué)驗(yàn)證表明HPLC法作為本品的含量測定方法具有回收率高,專屬性強(qiáng),線性、精密度、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)。質(zhì)量評價(jià)結(jié)果表明,本制劑主要性能指標(biāo)均符合藥典規(guī)定。體外實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明,體外釋放度和體外黏附力的測定方法科學(xué)、簡便,黏附力理想和釋藥速率適宜,符合口腔黏附制劑的相關(guān)規(guī)定。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：湖北中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R943

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：1620725