本文選題：長QT綜合征　切入點(diǎn)：短QT綜合征　出處：《天津醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：目的:研究�；撬徭V配合物(Taurine-Magnesium Coordination Compound,TMCC)是否對(duì)不同模型下獲得性長QT綜合征和短QT綜合征有抗心律失常作用。分別從離體心臟、細(xì)胞通道電流及通道蛋白三個(gè)水平,探討其發(fā)揮抗心律失常的作用機(jī)制。方法:1.懫用Langendorff法灌注豚鼠離體心臟,利用Biopac生理記錄儀采集豚鼠離體心臟表面Ⅱ?qū)?lián)心電圖,記錄RR間期、QT間期、QRS波群、Tp-Te等相關(guān)心電指標(biāo)。Pinacidil(20μM)用來模擬SQT2模型,Chromanol 293B(5μM)合并低K+溶液用來建立LQTS模型,評(píng)價(jià)TMCC(1,2,4 m M)在離體心臟水平對(duì)正常及SQT2和LQTS模型的作用。2.采用Langendorff逆行主動(dòng)脈灌流酶解法,急性分離獲得豚鼠單個(gè)心室肌細(xì)胞。建立表達(dá)KCNQ1/KCNE1基因的HEK293細(xì)胞模型。trapidil(1 m M)用來模擬SQT2模型,Chromanol 293B(5μM)用來建立LQTS模型,評(píng)價(jià)TMCC(0.01,0.1,1 m M)對(duì)正常及SQT2和LQTS模型下豚鼠心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位和IKs通道電流的影響。3.采用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)記錄動(dòng)作電位和IKs通道電流。所有含有和不含藥物細(xì)胞在進(jìn)行測(cè)定前均孵育24小時(shí)。4.采用免疫蛋白印跡技術(shù)評(píng)價(jià)TMCC(0.01,0.1,1 m M)對(duì)IKs通道蛋白的影響。結(jié)果:1.TMCC(1,2,4,8 m M)均顯著增大RR間期,減慢心率,并呈濃度依賴性(P0.01 vs.control);均顯著延長QT間期(P0.01 vs.control),減慢心室復(fù)極;對(duì)Tp-Te和r Tp-Te基本無影響;均顯著性增大i CEB(P0.05 vs.control),并呈濃度依賴性。2.TMCC(0.01,0.1,1 m M)三個(gè)濃度均可以升高RMP值,但不影響動(dòng)作電位幅度,均顯著性縮短動(dòng)作電位復(fù)極50%和90%的時(shí)程(APD50,APD90)(all P0.05 vs.control)。3.TMCC(0.01,0.1,1 m M)可以使IKs電流I-V曲線下移,呈現(xiàn)抑制IKs的作用,均使IKs電流峰值明顯減小,并呈現(xiàn)濃度依賴性,分別減弱27.99%,48.18%和60.13%(n=7,P0.05 vs.control)。半數(shù)最大抑制濃度IC50為201.1μM。4.TMCC(0.01,0.1 m M)作用后使激活曲線左移,加快通道的激活;TMCC(1m M)作用后使激活曲線右移,延緩?fù)ǖ赖募せ睢?.HEK293細(xì)胞與TMCC(0.1 m M)作用12,24,48小時(shí)后,均使IKs電流的I-V曲線下移,IKs電流密度下降,呈現(xiàn)時(shí)間依賴性,孵育24小時(shí)與48小時(shí)之間沒有差異(P0.05)。選取24小時(shí)為最佳孵育時(shí)間。6.TMCC(0.01,0.1,1 m M)均增大KCNQ1基因蛋白的表達(dá),但僅0.1 m M TMCC有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05 vs.control);也增大KCNE1基因蛋白的表達(dá),但僅有TMCC(0.01,0.1 m M)組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05 vs.control)。7.SQT2模型下,pinacidil可以顯著性縮短QT間期(P0.05 vs.control)和QTpeak間期(P0.01 vs.control),明顯增大r Tp-Te(P0.05 vs.control)。與單獨(dú)灌注pinacidil時(shí)相比,1,2,4 m M TMCC均使QT間期和QTpeak間期明顯增大(P0.01 vs.pinacidil),逆轉(zhuǎn)r Tp-Te值達(dá)到正常水平。結(jié)果顯示各指標(biāo),�；撬峤M與空白對(duì)照組之間沒有差異,說明TMCC(1,2,4 m M)三個(gè)濃度均能逆轉(zhuǎn)pinacidil造成的SQT模型指標(biāo)到正常水平。8.Pinacidil可以顯著增大RR間期總不穩(wěn)定性(TIRR)、RR間期短期不穩(wěn)定性(STIRR),QT間期總不穩(wěn)定性(TIQT),以及QT間期短期不穩(wěn)定性(STIQT)(P0.05 vs.control)。灌注1,2,4 m M TMCC后,除了低濃度1 m M TMCC對(duì)STIRR和TIQT的作用沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05 vs.pinacidil),其他兩個(gè)中、高濃度TMCC均可以將以上指標(biāo)逆轉(zhuǎn)到正常水平(P0.05 vs.pinacidil,P0.05 vs.control)。9.SQT2模型下,trapidil可以縮短豚鼠心室肌細(xì)胞APD50和APD90(P0.05 vs.control),TMCC將縮短的APD50和APD90延長(P0.05 vs.trapidil)。10.Trapidil(1 m M)能使IKs電流峰值明顯增大(P0.05 vs.control)。TMCC(0.01,0.1,1 m M)與trapidil(1 m M)共同作用于細(xì)胞后,可以抑制增大的IKs電流峰值,且表現(xiàn)出濃度依賴性。0.01,0.1,1 m M TMCC分別使增大的IKs電流峰值減弱16.95%,28.33%以及36.94%(P=0.145,P0.05,P0.05;all vs.Trapidi)。Trapidil使I-V曲線上移,呈現(xiàn)激動(dòng)IKs的作用;而TMCC(0.01,0.1,1 m M)可以將上移的I-V曲線下移,減弱Trapidil對(duì)IKs電流的增大作用,使之恢復(fù)正常。11.LQTS模型下,chromanol 293B(5μM)合并低K+溶液明顯增大Tp-Te及r Tp-Te,分別增大72.09%和69.20%(all P0.01 vs.control)。TMCC(1,2,4 m M)合并造模液灌注后,明顯下降增大比例,使Tp-Te分別增大14.60%,48.85%和54.20%,中、高濃度組與正常灌注K-H液時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05 vs.control);使r Tp-Te分別增大8.05%,28.47%和26.36%,且與正常灌注K-H液時(shí)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(all P0.05 vs.control)。12.LQTS模型組Td P發(fā)生率為85.71%,TMCC(1,2,4 m M)分別將概率降至71.42%、14.28%和0%。13.Chromanol 293B(5μM)+Low K+可以顯著增大TIRR、STIRR、LTIRR、TIQT、STIQT和LTIQT(P0.05 vs.control)。合并灌注1,2,4 m M TMCC后,雖然,以上指標(biāo)與給藥前的正常灌注時(shí)仍有差異(all P0.05 vs.control),但是TMCC(1,2,4 m M)均能顯著減低RR和QT不穩(wěn)定性。14.Chromanol 293B可以顯著延長APD50和APD90(P0.01 vs.pre-chromanol293B,n=6),0.01,0.1,1 m M TMCC可以減弱chromanol 293B延長APD50和APD90的作用。中高濃度TMCC(0.1,1 m M)可以逆轉(zhuǎn)chromanol 293B對(duì)APD50和APD90延長作用到正常水平。15.TMCC(0.01,0.1,1 m M)對(duì)抗chromanol 293B對(duì)IKs電流的抑制作用,分別減弱了5.56±2.54%,9.22±1.07%,以及10.48±2.31%,呈現(xiàn)濃度依賴(P0.01vs.TMCC(0.01 m M))。16.Chromanol 293B(5μM)可以使I-V曲線下移,呈現(xiàn)抑制IKs的作用;而經(jīng)過TMCC(0.01,0.1,1 m M)孵育后的細(xì)胞,可以減弱chromanol 293B對(duì)I-V曲線的下移,減弱chromanol 293B對(duì)IKs電流的抑制作用,呈現(xiàn)對(duì)抗LQTS的作用。結(jié)論:1.TMCC可以減慢豚鼠正常離體心臟心率,延長QT/QTc間期和有效不應(yīng)期,抑制IKs電流,提示TMCC可能通過影響心室復(fù)極,產(chǎn)生一定的抗心律失常作用。TMCC增大KCNQ1、KCNE1蛋白表達(dá)。2.TMCC通過抑制復(fù)極電流IKs,延長被縮短的動(dòng)作電位復(fù)極時(shí)程,來減慢心室復(fù)極化,延長QT和復(fù)極不應(yīng)期,降低跨室壁離散度和RR、QT間期不穩(wěn)定性,對(duì)抗pinacidil和trapidil造成的三個(gè)SQT2模型,發(fā)揮一定的抗心律失常作用。3.TMCC通過降低跨室壁離散度和RR、QT間期不穩(wěn)定性,縮短動(dòng)作電位復(fù)極時(shí)程,增大被抑制的IKs電流,降低Td P發(fā)生率,發(fā)揮一定的抗LQTS的作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R96

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本文編號(hào)：1617230