本文選題：阿地溴銨　切入點：合成　出處：《河北醫(yī)科大學》2014年碩士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease),簡稱COPD,或chronic obstructive airway disease(COAD)，是一種可以預防及治療的常見疾病，它以持續(xù)存在的氣流受限為特征，并伴有氣道和肺對有害顆�；驓怏w所致的炎癥反應增加，而且不是完全可逆，急性加重和合并癥影響患者整體的嚴重程度。 COPD被認為是一個發(fā)病率高、死亡率高的疾病，也是世界各國醫(yī)療開支的主要部分，并且是少數(shù)患病人數(shù)持續(xù)增長的疾病之一。在2011年，慢性阻塞性肺病致使300萬人死亡，已經(jīng)成為世界上第四大致死因素，，預計到2020年會躍居第三位[1]。在美國，將近10%的住院病因是COPD，而在65歲以上患者當中這個比例達20%[2]。無論在發(fā)達國家還是發(fā)展中國家，COPD都是導致殘疾的十大因素之一[3]。 慢性阻塞性肺病的最常見的癥狀包括呼吸困難，咳嗽，咳痰，氣短[4]。這些癥狀通常存在很長時間，而且隨著時間的延長而惡化[5]。 容易誘發(fā)COPD的因素主要有四方面，包括吸煙、空氣污染、職業(yè)環(huán)境污染和遺傳基因。首先，吸煙是導致COPD的主要原因，吸煙會導致氣道粘膜受損、發(fā)炎。在吸煙者中有20%的人會患有COPD[6]，而那些終身吸煙的人這個比例會上升到50%[7]。空氣污染是導致COPD的第二大因素，室內(nèi)空氣的污染大多是因為有機燃料的燃燒，加上通風不良而導致的，長時間處于這種環(huán)境中容易患有COPD，這種情況在發(fā)展中國家比較常見。第三，工作環(huán)境影響，無論是吸煙與否，長時間暴露于有灰塵、化學物質(zhì)和廢氣的工作場所會增加患有COPD的幾率，患者中有15%左右患病誘因是此類因素[8]。另外，現(xiàn)已證明部分患者的α-1抗蛋白酶基因缺陷與COPD有很大的關(guān)系，還有年齡、性別等對COPD也都有一定的影響。 COPD的發(fā)病機制尚未完全清楚，現(xiàn)普遍認為以氣道及肺部炎癥為特征，在肺部，炎癥細胞增多并釋放炎癥介質(zhì)如白三烯B4、白細胞介素8等，從而加重炎癥反應。另外，肺部蛋白酶系統(tǒng)及氧化系統(tǒng)失衡，自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等也在COPD發(fā)病中起重要的作用。 目前最常用的治療藥物是支氣管擴張藥，包括β2-受體激動劑、抗膽堿能藥物和磷酸二酯酶抑制劑。由于多種因素會導致COPD的發(fā)生，有時也使用聯(lián)合用藥來增強藥物療效，減少毒副作用，如不同支氣管擴張藥的聯(lián)合應用，支氣管擴張藥和糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合應用等。 阿地溴銨(Aclidinium Bromide)，化學名:(3R)-(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧丙基)-1-氮雜摀雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，是由Forest實驗室和Almirall公司研發(fā)的一種長效吸入型抗膽堿藥物。2012年7月23日美國FDA批準Tudorza Pressair（有效成分阿地溴銨）用于長期治療慢性阻塞性肺病相關(guān)的支氣管狹窄，如慢性支氣管炎和肺氣腫。該藥為干粉吸入劑，每日用藥兩次，能有效改善患者病情，使用方便提高了患者順應性，不良反應較少，因此它是一種新穎的、有潛力的治療COPD的藥物。 目的：建立阿地溴銨的合成方法。 方法：通過查閱相關(guān)文獻[11-20]和實驗方法設計，確定阿地溴銨的合成路線。以2-溴噻吩（2）為原料與金屬Mg反應得格氏試劑，再與草酸二甲酯（3）反應得化合物2-羥基-2,2-二噻吩乙酸甲酯（4）；以苯酚（5）為原料與1,3-二溴丙烷（6）發(fā)生親核取代反應得3-溴丙氧基苯（7）；以4-哌啶甲酸（8）為起始原料，通過氯化亞砜的催化與乙醇發(fā)生酯化反應，得化合物4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽（9·HCl），化合物9鹽酸鹽在堿性條件下與氯乙酸乙酯(10)發(fā)生親核取代反應，得到N-乙氧羰甲基-4-哌啶甲酸乙酯（11），化合物11在叔丁醇鉀強堿性條件下進行Dieckmann縮合，得2-乙氧羰基-3-奎寧酮（12），并在酸性條件下進行脫羧得3-奎寧酮（13），13在鹽酸乙醇溶液中得13·HCl，再經(jīng)硼氫化鈉還原得消旋3-奎寧醇（14），化合物14與酸酐發(fā)生反應的3-乙酰氧基奎寧(15)，再用L-（+）-酒石酸對其進行化學拆分，得單一構(gòu)型的關(guān)鍵中間體R-3-奎寧醇（R-14）。因化合物(R-14)無紫外吸收，需進行衍生化測定其ee值。本試驗采用苯甲酰氯(15)與(R-14)發(fā)生酯化反應得(R)-苯甲酸-3-奎寧酯(R-16)�；衔�2-羥基-2,2-二噻吩乙酸甲酯(4)與化合物R-3-奎寧醇(R-14)發(fā)生反應，得(3R)-2-羥基-2,2-二（2-噻吩基）-乙酸-3-奎寧酯（R-17），再與化合物3-溴丙氧基苯(7)成鹽，得目標化合物阿地溴銨（R-1）。以化合物4計算，總收率為52.2% 結(jié)果： 合成了目標物阿地溴銨，白色固體，mp.225.2-226.9；初步考察了3-奎寧醇消旋體的化學拆分方法及HPLC拆分方法。 結(jié)論：采用廉價易得4-哌啶甲酸、苯酚和2-溴噻吩為原料合成了治療慢性阻塞性肺病藥物阿地溴銨；考察了3-奎寧醇消旋體的化學拆分方法，拆分出R-3-奎寧醇；確定了手性固定相HPLC拆分3-奎寧醇的條件。
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【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R914

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前10條

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2 袁振;;吸入糖皮質(zhì)激素治療COPD的療效分析[J];中國醫(yī)藥指南;2012年28期

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1 李書彬;R-（-）3-奎寧醇的合成研究[D];武漢理工大學;2008年

本文編號：1595731