本文選題：抗腫瘤藥物　切入點：芳基脲衍生物　出處：《廣西醫(yī)科大學(xué)》2016年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：惡性腫瘤是人類死亡的主要原因之一。近年來,我國的癌癥發(fā)生率也呈現(xiàn)出快速增長的態(tài)勢。蛋白激酶抑制劑是一種重要的分子靶向抗腫瘤藥物,其中以受體酪氨酸激酶抑制劑研究最為廣泛。在目前已知的各種血管生成因子中,血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)活性最強、專屬性最高。其受體VEGFR隸屬于受體酪氨酸激酶超家族,主要有VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3三種亞型。VEGF/VEGFR參與調(diào)控機體的一系列生理病理效應(yīng),是促使新生血管形成的關(guān)鍵,與多種惡性腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移、預(yù)后關(guān)系密切。替沃扎尼(Tivozanib, KRN-951)是一種強效、特異的VEGFR抑制劑,口服有效,對VEGFR的三種主要亞型都表現(xiàn)出強抑制活性,腎細胞癌的III期臨床顯示其在無進展生存期、腫瘤反應(yīng)率及耐藥性方面均優(yōu)于原有藥物索拉非尼。替沃扎尼對其他腫瘤的治療也有不錯的進展。為了尋找活性更好的抗腫瘤藥物,本課題以替沃扎尼為先導(dǎo)化合物,結(jié)合相關(guān)文獻研究及實驗室已有的工作基礎(chǔ),利用生物電子等排原理和拼接原理,重點對藥物分子的疏水結(jié)合區(qū)和變構(gòu)結(jié)合區(qū)的結(jié)構(gòu)進行替換改造,進行了如下設(shè)計：1、保留其喹啉母核(A環(huán))作為基本骨架結(jié)構(gòu)以競爭性占據(jù)ATP腺嘌呤結(jié)合位點,保留芳基脲結(jié)構(gòu)作為重要的活性結(jié)合單元；2、保留B環(huán)作為疏水結(jié)合基團,保留取代基C1原子的存在之外,也嘗試替換為F原子,并變換取代基的位置,考察不同取代基及不同取代位置對藥物分子活性的影響；3、在喹啉環(huán)的7-C位嘗試兩種設(shè)計方案：一種是保留甲氧基,另一種是替換為3-嗎啉丙氧基,以此考察不同側(cè)鏈對分子活性的影響；4、端基脲結(jié)構(gòu)被寄望于占據(jù)變構(gòu)口袋,增強藥效和藥物選擇性,故此在端基成脲基團的選擇上參考索拉非尼和樂伐替尼的結(jié)構(gòu),作以如下設(shè)計：①保留異惡唑結(jié)構(gòu),間位甲基提供大的位阻以期獲得較高活性；②對接不同的取代苯基,間位三氟甲基提供大的位阻以期獲得較高活性；③對接小分子烷基如環(huán)丙基和異丙基等；由此考察不同基團對活性的影響。依照上述新型芳基脲類VEGFR抑制劑的設(shè)計,我們以4-羥基-6-甲氧基-7芐氧基喹啉為原料,經(jīng)過不同路線合成關(guān)鍵中間體Ⅰ-4a、Ⅰ-4b、Ⅰ-8a、 Ⅰ-8b、Ⅰ-8c,然后在中間體Ⅱ-1、Ⅱ-2、Ⅱ-3等的參與下合成終產(chǎn)物,實驗中,我們探索了不同的合成路線,對部分反應(yīng)條件進行了優(yōu)化；合成了19個相關(guān)中間體,并完成了其中15個新目標化合物的合成,目標化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR鑒定。隨后我們以A549人肺癌細胞株為受試對象,對化合物的體外抗腫瘤活性進行了初步研究。結(jié)果表明,化合物Ⅹ-01、Ⅹ-02、Ⅹ-06、Ⅹ-07、Ⅹ-09、 Ⅹ-10、Ⅹ-11、Ⅹ-13、Ⅹ-14、Ⅹ-15等多個化合物表現(xiàn)出顯著的體外活性,甚至優(yōu)于陽性對照藥,提示可以開展進一步的研究。
[Abstract]:Malignant tumor is one of the main causes of human death. In recent years, China's cancer incidence rate is also showing a rapid growth trend. The protein kinase inhibitor is an important molecular targeted anti-tumor drugs, which to study the receptor tyrosine kinase inhibitors are most widely used. At present all known angiogenic factors, vascular endothelial cell growth factor (VEGF) activity was the strongest, the highest specificity. Its receptor VEGFR belongs to receptor tyrosine kinase superfamily, including VEGFR-1, VEGFR-2, a series of physiological and pathological effects of three subtypes of VEGFR-3.VEGF/VEGFR involved in the regulation of the body, is the key to promote angiogenesis, growth and metastasis, malignant tumor. The prognosis is closely related. For Vozani (Tivozanib, KRN-951) is a potent inhibitor of VEGFR, specific, effective oral VEGFR three major subtypes showed strong inhibitory activity, Renal cell carcinoma III clinical show in progression free survival, tumor response rate and drug resistance were better than that of the original drug sorafenib treatment for Vozani. For other tumors also have good progress. In order to find the better activity of antitumor drugs, this topic for Vozani as the lead compound, combined with basic research and laboratory previous work, using the bioisostere principle and the principle of combination of key hydrophobic drug molecule binding and the allosteric binding area structure to replace the transformation of design are as follows: 1, to retain the quinoline nucleus (A) as the basic framework to occupy the competitive ATP adenine binding sites, retention arylurea structure as an important activity of unit; 2, to retain the B ring as a hydrophobic binding group, retention of substituted C1 atoms exist, also try to replace F atoms, and transform from The position of substituted groups, the effects of different substituent groups and the effect of different substituted position of drug activity; 3, to two design schemes of the quinoline ring 7-C: one is the preservation of methoxy, another is substituted for 3- morpholine propoxy, so as to investigate the effects of different side chains of molecules; 4, the structure was expected to occupy the terminal urea allosteric pocket, enhance the efficacy and selectivity of drugs, so in the end to urea group selection of sorafenib and reference structure of icotinib, as in the following: 1. The design retains a methyl isoxazole structure, provided steric large in order to obtain higher activity; substituted phenyl the docking between three different, trifluoromethyl provided steric large high activity to the docking of small molecules such as; alkyl cyclopropyl and isopropyl; the effect of different groups on the activity. According to the above new aryl ureas VEGFR The formulation design, we use 4- hydroxy -6- methoxy -7 benzyloxyquinoline as raw material, through the different route of synthesis of the key intermediate of -4a, 1 -4b, 1 -8a, 1 -8b, 1 -8c, and then in the intermediate II -1 II -2 II in -3 under the synthesis of the final product in the experiment, we to explore the different synthesis routes, on the part of the reaction conditions were optimized; 19 intermediates were synthesized, and completed the synthesis of 15 new compounds, the structure of the target compound was identified by 1H-NMR. Then we use A549 human lung cancer cell lines as subjects, the antitumor activity of the compounds. In vitro were studied. The results showed that the compound x -01 x -02 x -06 x -07, -09 x, x, X -10, -11 x -13, -14 x, x, -15 and other compounds showed significant activity in vitro, even better than the positive control drug, that can be further studied.

【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R914;R96

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本文編號：1564852