本文選題：米格列奈　切入點(diǎn)：神經(jīng)保護(hù)　出處：《南京醫(yī)科大學(xué)》2014年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

【摘要】：腦卒中是神經(jīng)系統(tǒng)的常見(jiàn)病,其發(fā)病率、死亡率與致殘率高,嚴(yán)重危害人類(lèi)的健康與生命。腦卒中可以分為缺血性和出血性?xún)纱箢?lèi),其中缺血性腦卒中是因腦部血液供應(yīng)障礙、缺血缺氧導(dǎo)致局部組織壞死、軟化,從而引起局灶性或完全神經(jīng)功能缺損的癥狀。缺血性腦卒中約占所有卒中病例的85%,其損傷的核心機(jī)制在于腦組織的缺血、缺氧及再灌注損傷。組織型纖溶酶原激活劑(tissue plasminogen activator, tPA)是目前美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)唯一批準(zhǔn)用于缺血性腦卒中急性期治療的藥物,然而tPA適用范圍局限,副作用多,且在促進(jìn)再灌注以及改善長(zhǎng)期臨床癥狀方面的益處有限。近年來(lái)人們致力于研究腦缺血急性期的神經(jīng)損傷性級(jí)聯(lián)反應(yīng),并已發(fā)現(xiàn)了很多具有神經(jīng)保護(hù)作用的化合物,但臨床效果均不甚理想。因此,闡明腦卒中確切的病理機(jī)制,探索新的神經(jīng)保護(hù)策略和有效的腦卒中治療措施仍然是當(dāng)前亟待解決的問(wèn)題。米格列奈(mitiglinide, MGN)屬苯丙氨酸衍生物,是非磺酰脲類(lèi)口服降糖藥,MGN特異性作用于胰島p細(xì)胞的磺酰脲受體1(sulphonylurea receptor, SUR1)亞基使ATP敏感性鉀離子(ATP-sensitive potassium channel, KATP)通道關(guān)閉、細(xì)胞膜去極化、電壓依賴(lài)性鈣通道開(kāi)放、Ca2+內(nèi)流,從而促進(jìn)胰島素分泌。研究發(fā)現(xiàn),米格列奈具有降低餐后氧化應(yīng)激和炎癥因子的作用,可以增強(qiáng)缺血預(yù)處理對(duì)心肌缺血的保護(hù)作用。糖尿病作為心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可致腦卒中患病風(fēng)險(xiǎn)增加2～5倍,目前已有多種糖尿病藥物被報(bào)道具有預(yù)防或治療缺血性腦卒中的作用。最新文獻(xiàn)報(bào)道,受SUR1調(diào)節(jié)的KATP通道和鈣離子依賴(lài)的ATP敏感性非選擇性單陽(yáng)離子(nonselective cation channel regulated by intracellular calcium and adenosine triphosphate, NCca2+ -ATP)通道廣泛分布于神經(jīng)血管單元(neurovascular unit,NVU)各組分,與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷如腦缺血、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷以及蛛網(wǎng)膜下腔出血等病理機(jī)制密切相關(guān),那么作用于SUR1的米格列奈是否對(duì)缺血性腦卒中具有神經(jīng)保護(hù)和損傷修復(fù)的作用,其中潛在的機(jī)制又是什么?目前尚未見(jiàn)報(bào)道。鑒于上述,本文工作首先研究了米格列奈對(duì)腦缺血再灌注模型鼠急性期損傷的作用,并進(jìn)行了米格列奈治療缺血性腦卒中的臨床前藥效評(píng)價(jià),發(fā)現(xiàn)無(wú)降糖作用的低劑量米格列奈具有神經(jīng)保護(hù)作用,揭示了米格列奈的藥理學(xué)新作用。第二部分工作研究了米格列奈對(duì)腦缺血再灌注小鼠急性期NVU結(jié)構(gòu)與功能的影響以及對(duì)神經(jīng)損傷信號(hào)級(jí)聯(lián)的作用,闡明了米格列奈的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制；應(yīng)用Kir6.1敲減(Kir6.1 heterozygote knockout, Kir6.1+/-)和Kir6.2敲除(Kir6.2homozygote knockout, Kir6.2-/-)模式小鼠制備暫時(shí)性中動(dòng)脈栓塞(transient middle cerebral artery occlusion, tMCAo)模型,揭示了米格列奈神經(jīng)保護(hù)作用的可能靶點(diǎn)。第三部分工作研究了米格列奈對(duì)腦缺血再灌注小鼠感覺(jué)與運(yùn)動(dòng)以及認(rèn)知功能恢復(fù)的影響。結(jié)果顯示,米格列奈促進(jìn)腦缺血再灌注恢復(fù)期的功能恢復(fù)與病灶區(qū)神經(jīng)再生,具有促神經(jīng)修復(fù)作用。本研究工作首次發(fā)現(xiàn)了米格列奈對(duì)缺血性腦卒中損傷具有治療和促修復(fù)作用,揭示了米格列奈新的藥理學(xué)作用,為腦卒中的臨床治療學(xué)提供了新的思路和策略。第一部分 米格列奈對(duì)缺血性腦卒中模型鼠急性期損傷的治療學(xué)作用目 的：研究米格列奈對(duì)缺血性腦卒中損傷的保護(hù)作用,開(kāi)展米格列奈的臨床前藥效學(xué)評(píng)價(jià)。方法：應(yīng)用2-3月齡雄性C57BL/6J小鼠,采用線栓法建立局灶性腦缺血再灌注模型,于復(fù)灌后1小時(shí)灌胃給予瑞格列奈(0.005、0.025和0.1 mg/kg)、那格列奈(2.5、5和10 mg/kg)和米格列奈(0.01、0.025、0.05、0.1、0.3、0.4、1、3和6 mg/kg),通過(guò)斷尾取血測(cè)血糖、神經(jīng)運(yùn)動(dòng)功能缺陷評(píng)分、2,3,5-氯化三苯基四氮唑(2,3,5-triphenyltetrazoliumchloride,TTC)染色計(jì)算腦梗死體積和腦含水量的變化確定以米格列奈為代表的格列奈類(lèi)藥物對(duì)腦缺血再灌注急性期損傷的作用及有效劑量,并進(jìn)一步研究代表藥物米格列奈對(duì)腦缺血再灌注急性期損傷的治療時(shí)間窗；應(yīng)用Sprague-Dawley (SD)大鼠建立兩種不同缺血性腦卒中模型(transient middle cerebral artery occlusion, tMCAo; permenant middle cerebral artery occlusion, pMCAo)評(píng)價(jià)米格列奈對(duì)缺血性腦卒中的治療效果。應(yīng)用多普勒激光血流儀和二維激光散斑成像技術(shù)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腦缺血再灌注過(guò)程中實(shí)驗(yàn)小鼠的局部腦血流變化；應(yīng)用尼氏染色技術(shù)觀察米格列奈對(duì)tMCAo、鼠腦組織病理學(xué)形態(tài)變化的影響。結(jié)果：1)應(yīng)用血流監(jiān)測(cè)篩選模型成功小鼠,于復(fù)灌后1小時(shí)灌胃給予無(wú)降糖效應(yīng)的低劑量米格列奈可顯著改善tMCAo所致神經(jīng)功能障礙,并相應(yīng)減小其腦梗死體積,初步確定米格列奈對(duì)腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用,其有效劑量范圍是0.05～1 mg/kg; 2)分別于復(fù)灌1 h灌胃給予低、中、高三個(gè)劑量的格列奈類(lèi)藥物,確證格列奈類(lèi)藥物在無(wú)降糖作用的低劑量范圍內(nèi)對(duì)神經(jīng)功能障礙、腦梗死和腦水腫均具有顯著改善作用；3)米格列奈(0.4 mg/kg)顯著改善tMCAo所致神經(jīng)細(xì)胞減少；4)米格列奈(0.4 mg/kg)不影響腦缺血過(guò)程中病灶區(qū)腦血流的變化(P0.05)；5)復(fù)灌6小時(shí)后給予米格列奈(0.4 mg/kg)顯著降低腦缺血再灌注急性期的神經(jīng)功能評(píng)分、腦梗死體積和腦含水量(P0.05),9小時(shí)后給藥這些損傷指標(biāo)有下調(diào)的趨勢(shì),但沒(méi)有顯著性差異(P0.05),12小時(shí)后給藥這些損傷指標(biāo)與模型組之間無(wú)顯著性差異(P0.05)；6)米格列奈顯著改善tMCAo和pMCAo腦卒中模型大鼠的神經(jīng)運(yùn)動(dòng)功能障礙,并降低其腦梗死體積和腦含水量。結(jié)論：1.以米格列奈為代表的格列奈類(lèi)藥物在不降糖的低劑量范圍內(nèi)對(duì)小鼠腦缺血再灌注急性期損傷具有實(shí)驗(yàn)治療學(xué)作用；米格列奈對(duì)腦缺血再灌注的治療時(shí)間窗超過(guò)6小時(shí)。2.米格列奈顯著改善tMCAo所致小鼠腦組織形態(tài)學(xué)損傷,但不影響局部腦血流的變化。3.米格列奈對(duì)腦缺血再灌注的治療時(shí)間窗超過(guò)6小時(shí)。4.低劑量米格列奈對(duì)不同缺血性腦卒中模型大鼠的急性期損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用。第二部分米格列奈對(duì)腦缺血再灌注小鼠急性期損傷的神經(jīng)保護(hù)作用及其機(jī)制目 的：研究、闡明米格列奈對(duì)腦缺血再灌注所致神經(jīng)血管單元病理改變的作用及其機(jī)制。方法：應(yīng)用2-3月齡雄性C57BL/6J小鼠,采用線栓法建立局灶性腦缺血再灌注模型,于復(fù)灌后1小時(shí)灌胃給予米格列奈(0.4mg/kg),復(fù)灌24或72小時(shí)處死動(dòng)物收集標(biāo)本。應(yīng)用免疫組織化學(xué)法和免疫熒光標(biāo)記觀察不同腦區(qū)(損傷側(cè)紋狀體和皮層)NVU各組分(神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞基底膜等)的形態(tài)學(xué)變化,并通過(guò)體式學(xué)計(jì)數(shù)進(jìn)行定量分析。應(yīng)用Western blotting技術(shù)和Image J軟件半定量分析基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinases 9, MMP-9)及其底物occludin,凋亡相關(guān)蛋白B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell leukemia/lymphoma 2, Bcl-2)、Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2 associated X protein, Bax)和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase,caspase) 3,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志性分子葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白(glucose-regulated protein78, GRP78)、C/EBP同源蛋白(C/EBP-homologous protein, Chop)及caspase 12,炎癥相關(guān)信號(hào)核轉(zhuǎn)錄因子kappa B (nuclear factor kappa B, NF-κB)p65亞基與炎癥因子白介素-1p (interleukin-1 beta, IL-1β)的產(chǎn)生和成熟。通過(guò)檢測(cè)腦組織勻漿中丙二醛(Malondialdehyde, MDA)含量和超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase, SOD)活性研究米格列奈對(duì)腦缺血再灌注所致脂質(zhì)氧化和還原的影響。應(yīng)用2～3月齡雄性野生型(wild type, WT)、Kir6.2-/-和Kir6.1+/-小鼠制備tMCAo模型,復(fù)灌1小時(shí)灌胃給予米格列奈(0.4mg/kg),通過(guò)神經(jīng)運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分、TTC染色和腦含水量的測(cè)定觀察米格列奈對(duì)腦缺血再灌注急性期損傷保護(hù)作用的改變。結(jié)果：1)米格列奈顯著減輕腦缺血再灌注急性損傷期小鼠患側(cè)皮層與紋狀體腦區(qū)神經(jīng)元的死亡,抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和活化；2)米格列奈顯著降低缺血半影區(qū)MMP-9的表達(dá),并減輕其底物蛋白o(hù)ccludin和collagen IV的降解；3)米格列奈顯著降低tMCAo小鼠缺血半影區(qū)的細(xì)胞凋亡、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激水平；4)米格列奈顯著下調(diào)tMCAo小鼠缺血半影區(qū)p65亞基的核轉(zhuǎn)位并抑制炎癥因子IL-1β的表達(dá)；5)米格列奈顯著改善腦缺血再灌注所致WT小鼠的神經(jīng)運(yùn)動(dòng)功能障礙,減少其腦梗死體積和腦含水量；Kir6.2基因敲除不影響米格列奈的神經(jīng)保護(hù)作用(P0.05),但是Kir6.1基因敲減取消米格列奈的神經(jīng)保護(hù)作用(P0.05)。結(jié)論：1.米格列奈減輕腦缺血再灌注所致小鼠腦內(nèi)神經(jīng)血管單元的病理?yè)p傷。2.米格列奈抑制腦缺血再灌注所致小鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),從而發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用。3.米格列奈的神經(jīng)保護(hù)作用不依賴(lài)Kir6.2/KATP通道,可能與Kir6.1/KATP通道相關(guān)。第三部分 米格列奈對(duì)腦缺血再灌注小鼠恢復(fù)期腦內(nèi)神經(jīng)再生與運(yùn)動(dòng)認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)目 的：研究米格列奈對(duì)小鼠腦缺血再灌注損傷恢復(fù)期感知運(yùn)動(dòng)等功能和神經(jīng)再生的影響。方法：應(yīng)用2～3月齡雄性C57BL/6J小鼠,采用線栓法建立局灶性腦缺血再灌注模型,于復(fù)灌后1小時(shí)灌胃給予米格列奈(0.4 mg/kg),每天給藥一次,持續(xù)到處死動(dòng)物當(dāng)天,統(tǒng)計(jì)小鼠死亡率。應(yīng)用轉(zhuǎn)角測(cè)試、圓柱體測(cè)試、踏空實(shí)驗(yàn)和轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)等四種方法動(dòng)態(tài)觀察米格列奈對(duì)腦缺血再灌注損傷后感知和運(yùn)動(dòng)功能不同階段恢復(fù)水平的影響。應(yīng)用水迷宮測(cè)試評(píng)價(jià)米格列奈對(duì)腦缺血再灌注后期認(rèn)知與記憶能力缺陷的作用。缺血后第29天經(jīng)腹腔注射5-溴-2-脫氧尿嘧啶核苷(5-bromo-2-deoxyuridine, BrdU,50 mg/kg),于不同時(shí)間段灌注固定,冰凍切片后通過(guò)免疫組織化學(xué)法和免疫熒光雙標(biāo)并體式學(xué)計(jì)數(shù)觀察米格列奈對(duì)腦缺血再灌注后期干細(xì)胞增殖(BrdU on Day 30)、存活(BrdU on Day 58)及分化(BrdU/NeuN、BrdU/GFAP)的影響。結(jié)果：1)米格列奈顯著提高腦缺血再灌注小鼠的存活率；2)腦缺血再灌注后小鼠向右轉(zhuǎn)向的頻率、非損傷前肢的運(yùn)動(dòng)率和足失誤率逐漸降低,其轉(zhuǎn)棒停留時(shí)間亦同步逐漸增加,給予米格列奈長(zhǎng)期治療可顯著加速該功能恢復(fù)；3)給予米格列奈長(zhǎng)期治療顯著減少腦缺血再灌注后期小鼠在水迷宮實(shí)驗(yàn)中的平臺(tái)潛伏期并相應(yīng)增加其在目的象限的停留時(shí)間；4)米格列奈顯著增加tMCAo小鼠后期不同時(shí)間(30 d和58 d)室管膜下區(qū)(subventricular zone, SVZ)和齒狀回顆粒下區(qū)(subgranular zone, SGZ)腦區(qū)的BrdU陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)目；5)給予米格列奈長(zhǎng)期治療顯著增加損傷病灶區(qū)皮層和紋狀體中BrdU和BrdU/NeuN陽(yáng)性的細(xì)胞數(shù)目。結(jié)論：1.米格列奈促進(jìn)腦缺血再灌注損傷后小鼠的長(zhǎng)期存活與感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù),并改善小鼠的學(xué)習(xí)憶能力。2.米格列奈促進(jìn)腦缺血再灌注損傷后期的神經(jīng)再生。綜上所述,本文工作的主要?jiǎng)?chuàng)新之處在于：1.揭示無(wú)降糖作用的低劑量米格列奈對(duì)缺血性腦卒中模型鼠的神經(jīng)損傷具有保護(hù)作用 通過(guò)多種缺血性腦卒中模型動(dòng)物的研究發(fā)現(xiàn),無(wú)降糖效應(yīng)的低劑量米格列奈對(duì)缺血性腦卒中的急性期損傷包括神經(jīng)功能障礙、腦梗死和腦水腫均具有顯著改善作用,揭示了降糖藥物米格列奈對(duì)缺血性腦卒中所致急性損傷的神經(jīng)保護(hù)作用,拓展了米格列奈的藥理新用途,為臨床防治腦卒中提供了新的候選藥物與治療策略。2.揭示米格列奈是靶向于神經(jīng)損傷多元病理機(jī)制的神經(jīng)血管單元保護(hù)劑研究發(fā)現(xiàn)米格列奈可能通過(guò)調(diào)節(jié)NVU功能、阻斷腦缺血引發(fā)多重?fù)p傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)(凋亡、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥、氧化應(yīng)激等),從而對(duì)急性期損傷發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用；Kir6.2敲除不影響米格列奈對(duì)腦缺血再灌注急性損傷的保護(hù)作用,而Kir6.1敲減取消米格列奈對(duì)tMCAo所致急性損傷的保護(hù)作用,提示米格列奈的作用靶點(diǎn)可能是Kir6.1/KATP通道。研究結(jié)果提示米格列奈是靶向于神經(jīng)損傷多元病理機(jī)制的神經(jīng)血管單元保護(hù)劑,為研發(fā)神經(jīng)保護(hù)藥物的新靶點(diǎn)積累了學(xué)術(shù)基礎(chǔ)。3.揭示米格列奈具有促進(jìn)腦缺血再灌注小鼠后期修復(fù)的作用 米格列奈不僅提高tMCAo小鼠的長(zhǎng)期存活率,改善其感覺(jué)運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知記憶功能失調(diào),同時(shí)還促進(jìn)后期神經(jīng)再生與修復(fù),為將米格列奈發(fā)展成為腦卒中臨床治療和康復(fù)的理想藥物提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類(lèi)號(hào)】：R965

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10 陳吉海;卞茸文;歐陽(yáng)曉俊;;磷酸西格列汀在1型糖尿病患者中的使用[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)第十六次全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2012年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 毛建學(xué);格列所長(zhǎng)，，亞咕嘟！[N];邊防警察報(bào);2007年

2 李海霞;俄羅斯經(jīng)濟(jì)正健康發(fā)展[N];遠(yuǎn)東經(jīng)貿(mào)導(dǎo)報(bào);2006年

3 ;45號(hào)候選人——格列：無(wú)法參加自己的婚禮[N];人民公安報(bào);2008年

4 于蕾;俄政府決定建立風(fēng)險(xiǎn)基金[N];遠(yuǎn)東經(jīng)貿(mào)導(dǎo)報(bào);2006年

5 本報(bào)記者 王開(kāi)波;高原深處譜華章[N];西藏日?qǐng)?bào);2007年

6 梁紫 海霞;俄將力控年通漲率在百分之九[N];遠(yuǎn)東經(jīng)貿(mào)導(dǎo)報(bào);2006年

7 梁熙玲;格列夫?qū)?guó)有資產(chǎn)私有化發(fā)表意見(jiàn)[N];遠(yuǎn)東經(jīng)貿(mào)導(dǎo)報(bào);2007年

8 范迎春;俄將在2007年加入世貿(mào)組織[N];經(jīng)濟(jì)參考報(bào);2004年

9 編譯 北小冉;西格列汀可能引發(fā)胰腺疾病[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2009年

10 魏開(kāi)敏;新型餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑———那格列酮[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2005年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前6條

1 唐川;維格列汀對(duì)初診2型糖尿病短期胰島素泵治療后血糖控制和病情緩解作用的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2014年

2 王林曉;米格列奈對(duì)缺血性腦卒中模型鼠的神經(jīng)保護(hù)作用及其機(jī)制[D];南京醫(yī)科大學(xué);2014年

3 章結(jié)兵;離子交換樹(shù)脂分離米格列醇的應(yīng)用基礎(chǔ)研究[D];西北大學(xué);2012年

4 曾艷梅;DPP4抑制劑西格列汀對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響及其機(jī)制探討[D];南方醫(yī)科大學(xué);2014年

5 梁微微;西格列汀對(duì)3T3-L1細(xì)胞NALP3炎癥復(fù)合體的作用及機(jī)制研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

6 曹小輝;米格列奈合成工藝與L-脯氨酸衍生物催化不對(duì)稱(chēng)Michael加成研究[D];天津大學(xué);2012年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 劉炯炯;西格列汀對(duì)2型糖尿病大鼠血清及組織中chemerin水平的影響[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

2 戚仁娟;西格列汀對(duì)肥胖大鼠血清及不同組織視黃醇結(jié)合蛋白4表達(dá)水平的影響[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

3 張娉;DPP-IV抑制劑西格列汀對(duì)糖尿病腎病大鼠P38MAPK信號(hào)途徑影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

4 韓海磊;西格列汀對(duì)2型糖尿病早期腎病的療效觀察[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

5 陳德金;達(dá)格列凈和卡那列凈及其類(lèi)似物的合成[D];南昌大學(xué);2015年

6 谷艷玲;維格列汀片劑的制備[D];河北科技大學(xué);2015年

7 王萌;苯甲酸阿格列汀的合成工藝研究及有關(guān)物質(zhì)合成[D];河北科技大學(xué);2015年

8 王芬芬;西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的臨床療效觀察[D];延安大學(xué);2015年

9 尹秋紅;手性藥物米格列醇和STXB的質(zhì)譜識(shí)別[D];浙江大學(xué);2016年

10 冀亞虹;西格列汀對(duì)高糖環(huán)境下腎小管上皮細(xì)胞ERK1/2通路影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2016年

本文編號(hào)：1557987