本文關(guān)鍵詞： IG- 抗腫瘤 體外代謝 藥物相互作用　出處：《藥學(xué)學(xué)報(bào)》2017年06期 　論文類型：期刊論文

【摘要】：N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺(IG-105)是全新結(jié)構(gòu)的小分子微管解聚合劑,在體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出較好的抗腫瘤活性。為了解IG-105的代謝性質(zhì)并評(píng)價(jià)代謝性藥物相互作用可能性,使用混合人肝微粒體(HLMs)和重組CYP450同工酶(r P450s)研究參與IG-105生物轉(zhuǎn)化的藥物代謝酶,利用液相色譜-靜電場(chǎng)軌道阱質(zhì)譜(HPLC-Orbitrap-MS)鑒定可能的代謝產(chǎn)物,并評(píng)估IG-105對(duì)5種主要CYP450酶的抑制作用。結(jié)果顯示,IG-105可以被包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4和CYP3A5在內(nèi)的多種P450酶代謝,其中IG-105的代謝最有可能是由CYP1A2、CYP2B6、CYP2C19和CYP3A介導(dǎo)的;脫甲基化是IG-105最主要的I相代謝反應(yīng),鑒定出3種代謝產(chǎn)物(M1~M3);同時(shí)IG-105對(duì)CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A具有一定的抑制作用,IC50值分別為6.4、23.64、0.39、1.4和3.14μmol·L~(-1)。結(jié)果表明,IG-105的生物轉(zhuǎn)化涉及多個(gè)酶途徑,當(dāng)與其他藥物合用時(shí),由于其他藥物抑制某種P450酶的活性而使IG-105代謝受阻從而引起毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)較低;同時(shí),IG-105對(duì)CYP1A2、CYP2D6和CYP3A具有中度抑制作用,對(duì)CYP2C19具有較強(qiáng)的抑制作用,因此與主要被這些酶代謝的藥物合用時(shí)應(yīng)格外注意藥物相互作用,避免毒副作用。
[Abstract]:N-dimethoxy pyridine -3- substituted pyridine-3-methoxycarbazole-3-sulfonamide (IG-105) is a new structure of microtubule depolymerization agent. To understand the metabolic properties of IG-105 and evaluate the possibility of metabolic drug interaction, HPLC-Orbitrap-MS was used to identify possible metabolites of human liver microsomes (HLMs) and recombinant CYP450 isoenzyme rP450s, which were used to study the metabolic enzymes involved in the biotransformation of IG-105, and HPLC-Orbitrap-MSwere used to identify the possible metabolites of HPLC-Orbitrap-MS.HPLC-Orbitrap-MS. The inhibitory effects of IG-105 on five major CYP450 enzymes were evaluated. The results showed that IG-105 could be metabolized by various P450 enzymes including CYP1A2CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 and CYP3A5, among which IG-105 metabolism was most likely mediated by CYP1A2CYP2B6CYP2C19 and CYP3A, and demethylation was the most important phase I metabolic reaction of IG-105. At the same time, the inhibitory effects of IG-105 on CYP2C9, CYP2C9, CYP2D6 and CYP3A were identified, and the IC50 values of CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 and CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A, were 6. 4, 23. 64, 0. 391.4 and 3. 14 渭 mol 路L ~ (-1), respectively. The results showed that biotransformation of IG-105 involved multiple enzyme pathways, and when combined with other drugs, the biotransformation of IG-105 involved several enzyme pathways, and its IC50 was 6. 4 渭 mol 路L ~ (-1) and 3.14 渭 mol 路L ~ (-1) respectively. Because other drugs inhibit the activity of some P450 enzyme, the metabolism of IG-105 is blocked and the risk of side effects is lower, while IG-105 has moderate inhibitory effect on CYP1A2CY CYP2D6 and CYP3A, and strong inhibitory effect on CYP2C19. Therefore, drug interaction should be paid more attention to when combined with drugs metabolized mainly by these enzymes to avoid side effects.
【作者單位】： 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所抗感染藥物研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所;
【基金】：國(guó)家自然科學(xué)基金委創(chuàng)新群體(81621064) 北京市科技專項(xiàng)(Z141102004414065,Z151100000315029)
【分類號(hào)】：R96

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