本文關(guān)鍵詞： 人類免疫缺陷病毒(HIV-1) 整合酶抑制劑 N-羥基-二氫萘胺酮衍生物 吡啶并吡咯衍生物 6-取代基吡啶并吡咯類衍生物　出處：《北京工業(yè)大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：艾滋病是人類免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的簡(jiǎn)稱,是一種對(duì)人類健康有著嚴(yán)重威脅性的重大傳染病。自從1981年6月在美國(guó)首次發(fā)現(xiàn)艾滋病患者到2015年底,這種疾病已導(dǎo)致三千多萬(wàn)人死亡。目前,高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合療法(HAART)是艾滋病的最佳治療方法,但由于HIV病毒的迅速變異能力,導(dǎo)致耐藥性病毒株以及藥物的毒副作用使得尋找新的治療藥物成為該研究領(lǐng)域亟待解決的問(wèn)題。HIV的pol基因編碼病毒復(fù)制過(guò)程中所需要的三個(gè)關(guān)鍵酶:逆轉(zhuǎn)錄酶,蛋白酶和整合酶。整合酶是一個(gè)32kd的蛋白,作用是催化病毒DNA整合到宿主DNA上。由于人體內(nèi)不存在這樣功能或者與其同源性較高的酶,因而HIV整合酶是一個(gè)理想的抗HIV藥物設(shè)計(jì)靶標(biāo)。從2007年起已有三個(gè)整合酶抑制劑陸續(xù)上市:雷特格韋、埃替格韋和德羅格韋。但是由于HIV的高突變性,對(duì)這些已上市藥物有著耐藥性的毒株也相繼出現(xiàn),這使得尋找新的治療藥物變得更為迫切。本研究通過(guò)藥效團(tuán)研究和生物電子等排等原理,在已報(bào)道化合物的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了三種全新的先導(dǎo)化合物母核。通過(guò)在所設(shè)計(jì)的母核上連接不同的取代基團(tuán)而設(shè)計(jì)并成功合成了三個(gè)系列衍生物,且分別在分子水平和細(xì)胞水平對(duì)所設(shè)計(jì)合成的化合物進(jìn)行活性測(cè)定。最后利用分子對(duì)接方法研究這些化合物結(jié)構(gòu)與HIV整合酶相互作用的模式以及抑制活性之間的關(guān)系,并分析得到了這些化合物活性差異的原因,期望以此為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)和合成出活性更好的整合酶抑制劑。本論文內(nèi)容主要包括以下幾個(gè)方面:(1)結(jié)合已上市的三種整合酶抑制劑和三種N-羥基類整合酶抑制劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),而設(shè)計(jì)出咪唑并哌啶類(J1-10a~J1-10s)和噻唑并哌啶類化合物(J2-12a~J2-12s),并通過(guò)在C-12位引入各種疏水芳香基團(tuán)來(lái)探討活性與結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系,為避免化合物設(shè)計(jì)不合理的問(wèn)題,用分子對(duì)接程序?qū)@兩類化合物中的代表物進(jìn)行了結(jié)合模式、對(duì)接能量和抑制活性的分析和預(yù)測(cè)。(2)基于前人報(bào)導(dǎo)的N-羥基-二氫萘胺酮衍生物,以及已經(jīng)上市的雷特格韋,我們?cè)O(shè)計(jì)了一種全新的N-羥基-二氫萘胺酮的母核,并在該母核的C-2位上引入各種疏水性芳基以探討活性與結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系,合成了一系列N-羥基-二氫萘胺酮類衍生化合物(J3-a~J3-l)。這些化合物的結(jié)構(gòu)都通過(guò)1H NMR和ESI-HRMS確定,同時(shí)測(cè)定了這些合成化合物對(duì)HIV-1整合酶的3'端加工抑制活性、鏈轉(zhuǎn)移抑制活性和細(xì)胞水平上的抗HIV增殖的活性。最后借助分子對(duì)接的方法,對(duì)代表化合物進(jìn)行結(jié)合模式分析和對(duì)接能量預(yù)測(cè),并通過(guò)理論計(jì)算的結(jié)果對(duì)這類化合物進(jìn)行了構(gòu)效關(guān)系的分析,為這類化合物的繼續(xù)改進(jìn)指明了方向。(3)二酮酸類HIV整合酶抑制劑是一類非常具有應(yīng)用前景的化合物。為了探索新的整合酶抑制劑結(jié)構(gòu),我們以已上市藥物雷特格韋為模板化合物,利用生物電子等排原理,設(shè)計(jì)了一種吡啶并吡咯的母核,并在該母核的C-10位上引入各種疏水性芳基以探討活性與結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系,合成了一系列吡啶并吡咯衍生物(J4-6a~J4-6t),同時(shí)測(cè)定了這些合成化合物對(duì)HIV-1整合酶的3'端加工抑制活性和細(xì)胞水平上的抗HIV增殖的活性。最后借助分子對(duì)接的方法對(duì)這類化合物進(jìn)行了構(gòu)效關(guān)系的分析,為這類化合物的繼續(xù)改進(jìn)指明了方向。(4)在吡啶并吡咯類衍生物的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上,通過(guò)分子對(duì)接的方法分析其代表化合物J4-6i的結(jié)合模式和雷特格韋結(jié)合模式之間的差異,而設(shè)計(jì)了6-取代吡啶并吡咯類母核。在該母核的C-6位上引入一些疏水性芳基探討活性與結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系,而合成了6-取代吡啶并吡咯類衍生物(J5-7a~J5-7i),同時(shí)測(cè)定了這些合成化合物對(duì)HIV-1整合酶的3'端加工抑制活性和細(xì)胞水平上的抗HIV增殖的活性。最后借助分子對(duì)接方法對(duì)這類化合物進(jìn)行了構(gòu)效關(guān)系分析,為這類化合物的繼續(xù)優(yōu)化奠定了基礎(chǔ)。
[Abstract]:AIDS is human immunodeficiency virus (HIV) infection caused by acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) for short, is a kind of human health has a severe infectious disease threat. Since June 1981 in the United States for the first time found in AIDS patients by the end of 2015, the disease has killed about thirty million people. At present, highly active antiretroviral virus combination therapy (HAART) is the best treatment for AIDS, but due to the rapid mutation of the HIV virus, leading to drug resistance strains and drug side effects that find new drugs become three key enzymes required for pol gene encoding the viral replication process to solve the problems on.HIV: reverse transcriptase the enzyme, protease and integrase. Integrase is a 32KD protein catalytic role is the integration of viral DNA into host DNA. Due to the lack of this kind of function or body With its homologous enzymes, thus HIV integrase is an ideal target for anti HIV drug design. Since 2007 there have been three integrase inhibitors listed: Rett Kawet, Egypt and Germany for Kawet Luogewei. But due to the high mutation of HIV, a resistance strain appeared on these listed the drug, which makes the search for new therapeutic drugs has become more urgent. This study through pharmacophore research and bio isostere principle, based on the reported compounds on the design of the three new lead compound nucleus. The design of nucleus with different substituents designed and synthesized successfully the three series of derivatives, and at the molecular level and cell level on the design of the synthesized compounds were detected. Finally using molecular docking method to study the structures of these compounds and HIV integrase interactions The relationship between the model and the inhibitory activity, and analysis of the causes of differences in the activity of these compounds, expectations based design and synthesis of integrated enzyme inhibitor activity better. Main contents of this paper include the following aspects: (1) a combination of three integrase inhibitors have been listed and three kinds of N- hydroxyl integration the structure characteristics of enzyme inhibitors, designed imidazo piperidine (J1-10a~J1-10s) and thiazole and piperidine compounds (J2-12a~J2-12s), and through a variety of hydrophobic aromatic groups are introduced at the C-12 position to explore the relationship between activity and structure, in order to avoid the unreasonable design of the compound, the binding mode by using molecular docking procedures on behalf of on the two kinds of compounds, and inhibit the activity of the docking energy analysis and prediction. (2) reported before two N- hydroxy - naphthylamine derivatives based on hydrogen, and has been listed on the thunder Tegewei, we design a new N- two - hydroxy ketone naphthylamine hydrogen nucleus, and the introduction of a variety of hydrophobic aromatic groups in the nucleus C-2 to explore the relationship between activity and structure, a series of N- hydroxy - two hydrogen naphthylamine ketones derivatizing compounds were synthesized. The structure of (J3-a~J3-l) compound by 1H NMR and ESI-HRMS are determined, these synthetic compounds of HIV-1 integrase 3'end processing inhibition activity was also determined, chain transfer inhibitory activity and the cellular level of anti HIV proliferation activity. Finally using molecular docking method to represent compounds with mode analysis and docking energy prediction, and through the theoretical calculation results were analyzed the structure-activity relationship of these compounds, as these compounds continue to indicate the direction of improvement. (3) two ketone acids HIV integrase inhibitor is a kind of very promising compounds. In order to explore the structure of the new integrase inhibitors, we have listed Rett as the template Kawet drug compounds, using the principle of bioisosterism, designed a pyridine and pyrrole nucleus, and the introduction of a variety of hydrophobic aromatic groups in the nucleus C-10 to explore the relationship between activity and structure, a a series of pyridine and pyrrole derivatives were synthesized (J4-6a~J4-6t), these synthetic compounds of HIV-1 integrase 3'end processing inhibitory activity and the cellular level of anti HIV proliferation activity was also determined. Finally using molecular docking method analysis of structure-activity relationship of these compounds, as these compounds continue to indicate the direction of improvement. (4) the structural basis of pyridine and pyrrole derivatives, through molecular docking method to analysis the representative compounds combining J4-6i model and Rett Kawet binding mode between the difference and design The 6- substituted pyridine and pyrrole nucleus. Probe into some hydrophobic aryl relationship between activity and structure in the nucleus of C-6, and the synthesis of 6- substituted pyridine and pyrrole derivatives (J5-7a~J5-7i), these synthetic compounds of HIV-1 integrase 3'end processing inhibitory activity and the cell level HIV anti proliferation activity was also determined. Finally using the molecular docking method of this kind of compounds of structure-activity relationship analysis, which laid the foundation for the continued optimization of this kind of compounds.

【學(xué)位授予單位】：北京工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R914;R91

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本文編號(hào)：1498104