本文關(guān)鍵詞： 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2 酪氨酸激酶抑制劑 從頭藥物設(shè)計(jì) 類藥性 分子對(duì)接　出處：《青島科技大學(xué)》2014年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：蛋白酪氨酸激酶與腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路密切相關(guān),被廣泛地作為抗腫瘤藥物的作用靶點(diǎn)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(Vascular endothelial growth factor receptor-2, VEGFR-2)酪氨酸激酶在調(diào)節(jié)血管新生、內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移中起著關(guān)鍵作用,開發(fā)抑制其活性的選擇性抑制劑是治療腫瘤的的一個(gè)富有前景和有效的研究策略。 本研究以VEGFR-2酪氨酸激酶的晶體結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ),應(yīng)用從頭藥物設(shè)計(jì)的方法,設(shè)計(jì)出一系列吲哚類化合物,并用類藥性和分子對(duì)接進(jìn)行了篩選,最后得到10個(gè)對(duì)接能量較低的化合物分子,對(duì)具有最低結(jié)合能的化合物與VEGFR-2酪氨酸激酶復(fù)合物進(jìn)行了10ns的分子動(dòng)力學(xué)模擬,并對(duì)其結(jié)合模式進(jìn)行了分析。這些化合物結(jié)構(gòu)新穎,能成為抗腫瘤的先導(dǎo)化合物或候選藥物。研究結(jié)果對(duì)進(jìn)一步VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑的改造、設(shè)計(jì)及合成提供了理論基礎(chǔ),并有助于開發(fā)高活性和高選擇性的抗腫瘤藥物。 在吲哚衍生物類酪氨酸激酶第1類抑制劑的設(shè)計(jì)及sunitinib與VEGFR-2結(jié)合模式基礎(chǔ)上,以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2酪氨酸激酶活性構(gòu)象和非活性構(gòu)象的晶體結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ),采用從頭藥物設(shè)計(jì)方法設(shè)計(jì)出了一系列吲哚類酪氨酸激酶雙重抑制劑化合物,并用類藥性和分子對(duì)接進(jìn)行了虛擬篩選,結(jié)果得到7個(gè)既能與VEGFR-2酪氨酸激酶活性構(gòu)象又能與非活性構(gòu)象結(jié)合的化合物。此7個(gè)吲哚衍生物結(jié)構(gòu)新穎,可能成為抑制VEGFR-2酪氨酸激酶的先導(dǎo)化合物或候選藥物,其生物活性有待實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究對(duì)吲哚類抑制劑的改造及全新VEGFR-2酪氨酸激酶雙重抑制劑的開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。 對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行了逆合成分析并設(shè)計(jì)出了合成路線,對(duì)重要中間體的合成進(jìn)行了探索,初步合成了吲哚衍生物并得到成熟的合成路線,為目標(biāo)化合物的合成奠定了基礎(chǔ)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：青島科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R91;R914.5

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1483457