本文關(guān)鍵詞：尋找物質(zhì)基礎(chǔ)非當(dāng)前中藥現(xiàn)代化關(guān)鍵，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

尋找物質(zhì)基礎(chǔ)并非當(dāng)前中藥現(xiàn)代化關(guān)鍵
蔣文躍
(北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 中西醫(yī)結(jié)合教研室 中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心，北京 100083)
摘 要：從尋找藥效物質(zhì)基礎(chǔ)是否可能和必要以及成分不明能否實(shí)行中藥質(zhì)控三方面論述了尋找物質(zhì)基礎(chǔ)非當(dāng)前中藥現(xiàn)代化關(guān)鍵。指出成分清楚、機(jī)制明確及高效、速效等并非是現(xiàn)代中藥所必需的特征，分離尋找藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不是當(dāng)前中藥現(xiàn)代化的首要任務(wù)。在成分未完全明了的基礎(chǔ)上進(jìn)行中藥質(zhì)控和建立具有中醫(yī)藥特色的藥效評估體系是中藥現(xiàn)代化關(guān)鍵。中藥質(zhì)控應(yīng)強(qiáng)調(diào)多環(huán)節(jié)、多手段和整體特征性模糊識別。而藥效評估應(yīng)在方法學(xué)符合現(xiàn)代科學(xué)基礎(chǔ)上，注重體現(xiàn)中藥整體多系統(tǒng)調(diào)整、溫和緩效、證效相關(guān)的作用特點(diǎn)，并與質(zhì)控相聯(lián)系進(jìn)行研究。

　　許多學(xué)者認(rèn)為由于傳統(tǒng)中藥復(fù)方成分不明，因此給中藥復(fù)方的質(zhì)量控制、作用機(jī)制研究帶來極大的困難；中藥的藥效、毒理、制劑等也無法向現(xiàn)代化學(xué)藥看齊。從而引發(fā)出所謂現(xiàn)代中藥的概念，即藥物應(yīng)具有三效(高效、速效、長效)、三小(劑量小、毒性小、副作用小)、三便(便于儲存、攜帶和服用)。也有人認(rèn)為現(xiàn)代中藥應(yīng)是成分明確、質(zhì)量穩(wěn)定可控、機(jī)制基本清楚、安全有效。二者的內(nèi)涵大致相同。而要達(dá)到上述目標(biāo)，最關(guān)鍵的是首先要基本知曉中藥復(fù)方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，這樣使藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究成為國家及各部委重點(diǎn)資助領(lǐng)域，似乎只要一首方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與西藥一樣明了，那么其他的一切問題就迎刃而解了。從冷靜地分析中藥現(xiàn)代研究的歷程及國內(nèi)外相關(guān)研究報道可以知道，方劑藥效物質(zhì)基礎(chǔ)雖有助于中藥規(guī)范化，但尋找物質(zhì)基礎(chǔ)并非當(dāng)前中藥現(xiàn)代化關(guān)鍵。

　　中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究當(dāng)前主要有兩種基本模式：一是分離、追蹤有效單體；二是對方劑配伍規(guī)律與化學(xué)物質(zhì)群的關(guān)系研究�？梢哉f，復(fù)方的藥效物質(zhì)并不是一個或數(shù)個有效單體，這已成為中醫(yī)藥研究者的共識。當(dāng)然，這并不影響天然藥物化學(xué)工作者從中藥藥效及臨床應(yīng)用出發(fā)，分離有效單體或先導(dǎo)化合物，這也是中藥現(xiàn)代化的一部分，但并不是主流，也不是中藥復(fù)方研究要解決的主要問題，這只是將中醫(yī)方藥作為尋找單一化學(xué)藥的一個資源和途徑。因此，復(fù)方有效物質(zhì)群成為眾多研究者的焦點(diǎn)。要闡述復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究是否為中藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵，我們首先要回答如下3個問題：1)搞清常用復(fù)方的藥效物質(zhì)是否可能；2)是否非常必要和十分關(guān)鍵；3)成分不完全清楚能否實(shí)行中藥質(zhì)控。本文對上述問題進(jìn)行了分析。
1搞清常用復(fù)方的藥效物質(zhì)是否可能
1.1
　　復(fù)方的物質(zhì)成分是全部有效還是相對部分有效：羅國安等進(jìn)行的復(fù)方藥效物質(zhì)研究思路基本上是將某一復(fù)方為研究對象，對復(fù)方及單味藥的有效部位、有效成分在整體、器官、細(xì)胞及亞細(xì)胞、分子4個藥理水平，以多指標(biāo)活性篩選體系對目標(biāo)成分進(jìn)行系統(tǒng)評估。這種研究思路面臨的最主要挑戰(zhàn)是：是否承認(rèn)中藥復(fù)方具有人工組合的系統(tǒng)質(zhì)，即復(fù)方是否可分解。我們不單要考慮復(fù)方藥效成分的量，同時必須考慮化學(xué)成分的存在形式的相互關(guān)系。近年來的研究結(jié)果已經(jīng)初步表明絕大多數(shù)復(fù)方的作用并非數(shù)個成分的簡單相加。而且至今尚沒有一首復(fù)方的藥效物質(zhì)已闡明。筆者對復(fù)方化學(xué)成分間內(nèi)在的復(fù)雜關(guān)系在短期內(nèi)闡明表示懷疑。其次是藥效指標(biāo)的定義與選擇。成分的有效與無效取決于藥效的定義與藥理指標(biāo)，如果西瓜與芝麻尚未清楚，怎知丟掉的是西瓜還是芝麻?而藥效與藥理指標(biāo)的確定又與人類對疾病的認(rèn)識程度有很大關(guān)系，尤其是對全身性慢性疾病。英國《自然》雜志主編曾說，人類對自身的認(rèn)識尚是初始階段，我們對復(fù)雜疾病的認(rèn)識也是如此。以目前有限認(rèn)識的幾個病理指標(biāo)來衡量、篩選被長期臨床實(shí)踐證實(shí)有效的復(fù)方的藥效物質(zhì)顯然有失偏頗。至于要闡明復(fù)方配伍規(guī)律的物質(zhì)基礎(chǔ)，對一首具體的復(fù)方已是如此困難，對臨床大夫每天紛繁多變的復(fù)方臨證加減有多少指導(dǎo)意義值得懷疑。
1.2
進(jìn)人體內(nèi)的化學(xué)成分是否為相對有限的：黃熙等基本持體內(nèi)藥效物質(zhì)有限論的觀點(diǎn)。應(yīng)該承認(rèn)湯劑進(jìn)入體內(nèi)時較高濃度的成分可能有限，但要論證“藥效物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)有限論”面臨著許多的困難：1)進(jìn)人體內(nèi)化學(xué)成分的數(shù)目與對能檢測到的成分的下限濃度的規(guī)定有關(guān)，而下限濃度的確定可因不同成分的藥效強(qiáng)度差異而不同；2)多種微量成分的微效累積是否可以忽略不計，則需要進(jìn)一步探討；3)消化道藥理效應(yīng)無法保證；4)與檢測手段有關(guān)；5)未知成分的體內(nèi)檢測尚有一定的技術(shù)難度。
2 搞清復(fù)方藥效物質(zhì)是否必要和關(guān)鍵
　　就藥物本身的目的而言尋找藥效物質(zhì)基礎(chǔ)是否為中藥現(xiàn)代化所必需，中西藥應(yīng)是一致的，中藥作為藥物最本質(zhì)的要求是安全、有效及相對可控。除上述三者外，即所謂中藥現(xiàn)代化所要求的機(jī)制相對清楚、高效、速效等并非是藥物屬性所必需的。藥物的作用機(jī)制是錦上添花之事，知之更好、更方便，不知妨礙亦不大。即便是像阿托品、阿司匹林這樣的老藥其治療機(jī)制仍在被不斷發(fā)現(xiàn)，因此中藥復(fù)方的作用機(jī)制在短期內(nèi)闡明則是一廂情愿的盲目樂觀。其次，由于中西藥產(chǎn)生模式存在著重大差異，以西藥的模式來要求中藥是不公正的，也是沒有必要的。西藥開發(fā)的基礎(chǔ)是基于對疾病病理環(huán)節(jié)的認(rèn)識，針對病理環(huán)節(jié)來設(shè)計合成藥物，然后再經(jīng)過動物藥理、毒理實(shí)驗(yàn)，但最后要檢驗(yàn)的仍是對病人的療效與安全性。這種模式優(yōu)點(diǎn)是治療靶點(diǎn)針對性強(qiáng)，量效確切，作用機(jī)制相對清楚，，然而也有著不容回避的缺點(diǎn)是開發(fā)的主觀盲目、周期長、耗資大。許多西方生物醫(yī)藥學(xué)家對此開始質(zhì)疑，甚至建議可以借鑒傳統(tǒng)藥物的開發(fā)模式。而中醫(yī)的常用方藥是在長達(dá)千百年的臨床實(shí)踐中反復(fù)檢驗(yàn)修正中已對方藥的安全及有效性有了較為詳盡的試驗(yàn)，只是需要規(guī)范化。也就是說中藥的臨床終點(diǎn)評估已有基本事實(shí)，勿需再用低層次的實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證，動物實(shí)驗(yàn)作為基礎(chǔ)研究有一定的意義，但以藥物的目標(biāo)屬性來衡量并不是必需的，以當(dāng)前有限的資金及技術(shù)條件更是應(yīng)重視終點(diǎn)評估的規(guī)范化。
　　有學(xué)者認(rèn)為成分不明無法解決“中藥作用慢”的缺點(diǎn)，這仍是受固有西藥治療學(xué)思想的束縛。雖說在傳統(tǒng)中醫(yī)藥中有“急則治其標(biāo)”等迅猛的方藥療法，但客觀地說必須承認(rèn)中藥作用的整體趨勢是溫和緩慢的。筆者以為溫和緩慢的藥效特點(diǎn)恰恰是中藥的優(yōu)勢所在，并非缺點(diǎn)。需要速效藥物的病種大概有兩類：一是疾病的某些病理環(huán)節(jié)嚴(yán)重到危害生命，需藥物迅速糾正這一病理狀態(tài)，如高血壓危象、急性心肌梗死等；二是疾病病因相對單一，只需迅速針對這一關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)，其他繼發(fā)病理損傷由機(jī)體的自身調(diào)整修復(fù)機(jī)能來完成，如急性感染性炎癥雖有滲出、代謝毒素、中樞興奮等，但用抗生素阻斷關(guān)鍵環(huán)節(jié)后，對全身狀態(tài)較好的患者其余病理由自身來修復(fù)。然而當(dāng)今疾病譜的改變，這兩類疾病并非今后醫(yī)學(xué)要解決的主要難題，也不是中醫(yī)藥治療所長。中藥復(fù)方多環(huán)節(jié)的溫和調(diào)整對治療高血壓病、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥等老年慢性病及精神類疾病等正是優(yōu)勢所在。
JAMA指出，循證醫(yī)學(xué)結(jié)果顯示將降壓作為衡量治療高血壓病的新藥的基礎(chǔ)是不全面的。治療高血壓現(xiàn)在普遍認(rèn)為緩慢降壓更有利于機(jī)體，同時必須考察藥物對高血壓病的其他相關(guān)因素的作用。同樣臨床上速效、高效的降血糖藥并不等同為治療糖尿病的良藥，許多患者過分快速降低血糖往往出現(xiàn)各種不良反應(yīng)。按系統(tǒng)學(xué)觀點(diǎn)，人體是個自組織系統(tǒng)，在慢性病形成過程中，機(jī)體各系統(tǒng)已對病理作出調(diào)整適應(yīng)，因此治療慢性病時過分強(qiáng)調(diào)針對某一環(huán)節(jié)的高效、速效的單刀直入式對抗而忽視了機(jī)體的自組織，不能取得最佳效果。近年來不少西方學(xué)者開始探討改變現(xiàn)代醫(yī)學(xué)固有的治療學(xué)思想，這也啟示現(xiàn)代藥物學(xué)家了解醫(yī)學(xué)思維模式對研究新藥大有裨益。此外，中藥多矢量作用合力的微效累積也是中藥副作用較輕、較少的原因。由于一首復(fù)方中各有效物質(zhì)的濃度相對于化學(xué)藥品而言是較低的，進(jìn)入體內(nèi)分布后會更低�；瘜W(xué)藥品可提高藥物劑量以使對單一治療靶點(diǎn)產(chǎn)生迅速的效應(yīng)，而作用于非治療靶點(diǎn)的效應(yīng)即成為副作用。在一定范圍內(nèi)，劑量與副作用成正相關(guān)。而中藥多種微量單體對眾多環(huán)節(jié)微調(diào)使機(jī)體復(fù)歸平衡是中藥副作用較少、較輕的重要基礎(chǔ)。
3 成分不完全清楚能否實(shí)行中藥質(zhì)量控制
　　有人認(rèn)為成分清楚才能實(shí)行質(zhì)量控制。那么成分不明能否實(shí)行質(zhì)量控制?答案是肯定的。在質(zhì)控中必須明確三點(diǎn)：一是采取多環(huán)節(jié)多手段，所謂“多環(huán)節(jié)”指在成分未完全明了的現(xiàn)狀下不能將質(zhì)量控制的“重?fù)?dān)”全部交給中成藥最后一關(guān)——“指紋圖譜”，而必須在藥材生產(chǎn)、加工、藥品生產(chǎn)等每一步實(shí)行規(guī)范化，如GNP，GAP，GMP，減輕最后一關(guān)的風(fēng)險；所謂“多手段”指應(yīng)用多種理化技術(shù)手段獲得有關(guān)中藥材或中成藥的***特征性信息與計算機(jī)模糊智能識別相結(jié)合，如化學(xué)計量學(xué)，其中的一些技術(shù)性難點(diǎn)相信是完全可以解決的。二是應(yīng)強(qiáng)調(diào)相對可控，絕對的“指紋圖譜”的重現(xiàn)性不可能，也無必要。謝培山指出的中藥指紋圖譜的基本屬性應(yīng)是“整體性”和“模糊性”。三是開展與藥效評估相聯(lián)系的質(zhì)量控制，可以說當(dāng)前有關(guān)中藥質(zhì)量控制與藥效相聯(lián)系的研究最為薄弱。雖說在中藥材及中成藥的栽培至生產(chǎn)每一環(huán)節(jié)對中藥有效成分及指紋圖譜有不同影響，但這種影響對藥效的變化怎樣卻知之甚少。如產(chǎn)于湖北羅田的蒼術(shù)成分主要為茅術(shù)醇，而湖北麻城的為β-桉葉醇、蒼術(shù)酮，江蘇金壇的為蒼術(shù)酮；但藥理學(xué)研究顯示蒼術(shù)酮、β-桉葉醇、茅術(shù)醇均對肝損傷有預(yù)防作用。因此因產(chǎn)地不同導(dǎo)致藥材成分差異對治療結(jié)果的影響均有待探討。孤立地研究道地藥材或中成藥的所謂“有效”成分或其指紋圖譜沒有實(shí)際意義。鄧文龍教授提出的創(chuàng)建中藥質(zhì)量的藥理學(xué)評價體系，梁逸曾提出的將中藥指紋圖譜中化學(xué)成分變化與中藥藥效聯(lián)系起來建立實(shí)際意義的“譜效學(xué)”，及周立東提出的定量組效關(guān)系均是針對這一問題的。嚴(yán)格意義上說，藥材和藥品質(zhì)量評價的最后一關(guān)不是指紋圖譜，而是藥效。
4 中藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵
　　在現(xiàn)有技術(shù)條件及國家資金有限的情況下，筆者認(rèn)為中藥現(xiàn)代化(更準(zhǔn)確地說應(yīng)是中醫(yī)藥規(guī)范化)的兩大主要任務(wù)是藥材及藥品質(zhì)量控制和符合中醫(yī)藥作用特點(diǎn)的藥效學(xué)評估體系的建立。由于“病證動物模型”目前尚不成熟，藥效評估體系對于經(jīng)典方及毒理學(xué)研究證明很安全的中藥暫時可以不走動物藥效學(xué)評估這一步。中藥的臨床評估體系在方法學(xué)符合GCP標(biāo)準(zhǔn)情況下，應(yīng)充分考慮中藥整體多系統(tǒng)多環(huán)節(jié)調(diào)整、溫和緩效、證效相關(guān)的特點(diǎn)。主觀性指標(biāo)可以通過模糊數(shù)學(xué)及計算機(jī)技術(shù)進(jìn)行解決。只有建立了中醫(yī)藥特色的GCP才會使中藥的質(zhì)控真正完整。美國替代醫(yī)學(xué)研究中心所資助的有關(guān)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中重要的一點(diǎn)就是在設(shè)計中充分尊重傳統(tǒng)醫(yī)藥的診療體系使其發(fā)揮出最佳療效為出發(fā)點(diǎn)，這對我國中藥研究同樣有借鑒意義。同時我們也相信中藥及天然藥物研究中分離或組合單體和化學(xué)組分及以中醫(yī)固有理論為基礎(chǔ)的復(fù)方原有形式進(jìn)行應(yīng)用等多種研究模式將長期存在，且互相促進(jìn)、借鑒。

摘自《中草藥》雜志 2003年第一期

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