本文關(guān)鍵詞： 虛擬篩選 相似性搜索 分子對接 同源模建 結(jié)合自由能　出處：《華東理工大學》2014年碩士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：二十世紀八十年代,在新藥研究與開發(fā)領(lǐng)域出現(xiàn)了一個新穎的藥物發(fā)現(xiàn)手段——計算機輔助藥物設(shè)計(computer aided drug design, CADD)。它不僅在藥物研發(fā)領(lǐng)域發(fā)揮舉足輕重的作用,還在生物大分子的功能性研究中扮演很重要的角色。本論文運用CADD方法尋找靶向作用于雌激素受體p的配體并研究來自于解淀粉芽孢桿菌的對硝基芐基酯酶的改造。 論文的第一章主要對計算機輔助藥物設(shè)計學科進行了簡單的介紹,詳述了一些和后面兩章實驗內(nèi)容相關(guān)的方法。 論文的第二章主要是將基于2D分子指紋的相似性方法和基于雌激素受體p分子動力學平均結(jié)構(gòu)的對接方法結(jié)合來篩選Enamine化合物數(shù)據(jù)庫,以發(fā)現(xiàn)選擇性ERβ配體。初步的生物活性數(shù)據(jù)顯示挑選的61個化合物有31個在分子水平上表現(xiàn)出ER活性,其中包括14個激動劑、13個拮抗劑、3個部分激動劑以及1個雙效配體。激動劑中對ERβ起作用的有12個,其中5個具有高度的ERβ選擇性。 論文的第三章主要是結(jié)合同源模建與分子對接研究以指導對硝基芐基酯酶的突變實驗。建好的模型經(jīng)過優(yōu)化后,在拉氏圖和Profile-3D打分評價中都得到很好的驗證。接著我們對蛋白和底物1-(3,4-亞甲二氧苯基)乙酯進行了結(jié)構(gòu)修改后的對接研究,分析野生型蛋白與底物對接結(jié)果為后續(xù)突變實驗提供指導,最終發(fā)現(xiàn)了三個改進的突變體,我們從其結(jié)合模式以及MM-GBSA自由能計算結(jié)果可以很好地解釋突變實驗現(xiàn)象。 論文的第四章是對本論文工作內(nèi)容的總結(jié)。
[Abstract]:1980s. In the field of new drug research and development, a novel drug discovery method, computer aided aided drug design, has emerged. It not only plays an important role in the field of drug research and development. It also plays an important role in the functional study of biomolecules. In this paper, we use CADD method to find ligand targeting estrogen receptor p and study p-nitrobenzyl ester from Bacillus amylolyticus. Enzyme modification. In the first chapter, a brief introduction to the subject of computer aided drug design (CAD) is given, and some methods related to the experimental contents of the following two chapters are described in detail. In the second chapter, the similarity method based on 2D fingerprint and the docking method based on estrogen receptor p molecular dynamics average structure are combined to screen the Enamine compound database. Preliminary bioactivity data showed that 31 of the 61 selected compounds showed ER activity at molecular level, including 14 agonists and 13 antagonists. Three partial agonists and one bifunctional ligand were used. Among them, 12 of the agonists acted on ER 尾, 5 of which had high ER 尾 selectivity. In the third chapter, the homologous modeling and molecular docking were combined to guide the mutation experiment of p-nitrobenzyl esterase. The model was optimized. It was well verified in Laplace diagram and Profile-3D scoring evaluation. Then we studied the structural modification of the protein and the substrate-1-trimethylene dioxophenyl) ethyl ester. The analysis of the docking results between wild-type proteins and substrates provided guidance for subsequent mutation experiments and found three improved mutants. We can explain the experimental phenomenon of mutation from its binding mode and the results of MM-GBSA free energy calculation. Chapter 4th is a summary of the work of this paper.
【學位授予單位】：華東理工大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R91-39

【共引文獻】

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本文編號：1451305