本文關鍵詞： 有機合成 苯并咪唑 抗高血壓 手性藥物 低毒 構效關系 分子對接　出處：《北京理工大學》2015年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：高血壓屬于一種終生疾病,血壓高患者必須每天服藥。隨著全球社會的不斷發(fā)展,高血壓癥已經(jīng)不僅僅是西方發(fā)達國家人們需要面臨的挑戰(zhàn),而是全世界人民都需要克服的難題。例如,據(jù)中國疾病控制中心預測,到2015年,成年中國人高血壓的患病率可能高達30%。因此,找到一類有效性和安全性都好的降血壓藥物是非常迫切和必要的。高血壓藥物大致經(jīng)歷了以下幾個階段:1960年代的利尿劑,1970年代的β受體阻滯劑,1980年代的血管緊張素轉換酶抑制劑和鈣離子通道拮抗劑,1990年代的血管緊張素II受體阻斷劑和近十年剛剛上市的腎素抑制劑。盡管如此,由于沙坦類藥物現(xiàn)在仍然是臨床上治療高血壓的一線藥物,所以開發(fā)更有效更安全的血管緊張素II受體阻斷劑依舊是非常有意義的工作。本課題組致力于尋找高效、低毒的抗高血壓藥物的研究已經(jīng)有十余年的時間,根據(jù)我們對苯并咪唑類衍生物在醫(yī)藥化學領域的潛力的認識,我們研究的重點就是這個核心骨架。在已有的文獻中,一些5-位和7-位取代的苯并咪唑類化合物表現(xiàn)出了很好的對血管緊張素II的拮抗活性,而在我們以前的工作中,6-取代酰胺和反轉酰胺類苯并咪唑衍生物已經(jīng)具備了不錯的體外和體內生物活性。尤其是,剛剛經(jīng)過急性毒性(LD50=12g/kg)、遺傳毒性(陰性)和長期毒性實驗(安全)的檢驗,4′-[4-甲基-2-丙基-1-H-苯并咪唑-N-(2-苯基乙基)-6-甲酰胺-1-基)甲基]-[1,1′-聯(lián)苯基]-2-甲酸(芬娜沙坦)幾乎沒有任何毒性損害,這極大地鼓舞我們繼續(xù)深入研究。另一方面,在醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展中,手性藥物的開發(fā)和應用有著非常重要的地位,而具有手性中心的血管緊張素II受體阻斷劑卻鮮有報道。因此,在本論文中,在芬娜沙坦的結構基礎上,我們嘗試引入一個手性取代基團來強化此類藥物的特異選擇性,繼而提升降壓效果。同時受坎地沙坦和非馬沙坦的啟發(fā),在苯并咪唑結構的2-位和6-位引入氧原子或硫原子,以期達到預想的結果。首先,作為新的小分子中間體,三個烷巰基-4-甲基苯并咪唑-6-甲酸乙酯和一個乙氧基-4-甲基苯并咪唑-6-甲酸乙酯被合成得到;隨后在不損失光學純的前提下,經(jīng)過縮合、烷基化和脫保護,合成出40個含手性中心的6-取代酰胺苯并咪唑衍生物。然后,作為候選的血管緊張素II受體阻斷劑,本文對它們進行藥效學和藥代動力學性質的檢驗。通過體外拮抗功能篩選,有8個化合物,1S(IC50=19.5 nM),8S(IC50=5.0 nM),8R(IC50=1.1 nM),13R(IC50=7.3 nM),14S(IC50=6.3 nM),14R(IC50=3.5 nM),20S(IC50=2.7 nM)和20R(IC50=1.4 nM),活性優(yōu)于對照藥氯沙坦(IC50=28 nM)。繼而,在針對這8個化合物的體內降壓效果篩選過程中,化合物8S的活性與氯沙坦相當,而化合物13R、14R和14S略優(yōu)于氯沙坦。降壓活性最強的是化合物8R,平均降血壓值可達45mmHg。通過血漿分析、急性毒性、遺傳毒性、肝腎功能和長期給藥實驗的測試,化合物8R表現(xiàn)出了藥效持久、低毒安全(LD50=3.7g/kg)的特點,這表明8R是一種很好的可用于抗高血壓的潛在候選藥物。最后,通過分子對接的研究分析,化合物8R可以與AT1受體對應空腔的目標位點形成很強的相互作用,也在虛擬模型的基礎上解釋了它與S構型生物活性存在差別的原因,這與化合物8R的生物活性實驗結果相一致。
[Abstract]:Hypertension is one of the most important drugs for hypertension . In recent years , it is very urgent and necessary to develop more effective and safer antihypertensive drugs . Therefore , it is very urgent and necessary to find a class of antihypertensive drugs with good efficacy and safety . At the end of the study , the results of the study of the molecular docking showed that the compound ( 8r ) could interact with the target site of the corresponding cavity of the AT1 receptor , and explain the reason why it differs from the biological activity of the S - configuration , which is consistent with the results of the biological activity of the compound ( 8r ) .

【學位授予單位】：北京理工大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R914;O621.3

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