本文關鍵詞： 心力衰竭 正性肌力藥物 心肌肌球蛋白 激動劑 設計與合成　出處：《江南大學》2014年碩士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：心力衰竭是各種心血管疾病的最終歸宿，嚴重威脅人類的健康和生命。流行病學數(shù)據(jù)顯示，心血管疾病發(fā)病率高，已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)死亡原因前三的疾病。因此，研究心力衰竭藥物顯得尤為重要。目前，抗心力衰竭的藥物主要有：利尿藥、神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯劑和正性肌力藥物三種。傳統(tǒng)正性肌力藥物往往通過第二信使（cAMP）途徑，增加心肌細胞內(nèi)鈣離子濃度而達到增強心肌收縮力的效果，會造成心率加快、血壓下降、心肌耗氧量提高和心律不齊等副作用的產(chǎn)生。具有正性肌力作用、副作用小的抗心衰藥物的開發(fā)成為藥物研究中亟待解決的問題。近年來，心肌肌球蛋白激動劑的開發(fā)成為正性肌力藥物研究的熱點。由于心肌肌球蛋白是調(diào)控心肌收縮的最下游靶點，不影響細胞內(nèi)鈣離子濃度，可以有效的增加心肌收縮力。以心肌肌球蛋白為靶點的新型正性肌力藥物有望成為心力衰竭治療的新希望。 本文以AF-2012HF001和CK-1827452兩個具有明確心肌肌球蛋白激動作用的化合物出發(fā)，進行相關衍生物的設計、合成及活性評價，以期發(fā)現(xiàn)活性高成藥性好的化合物。其中，先導物AF-2012HF001的結(jié)構(gòu)分為三部分，分別為左側(cè)的異煙酰胺結(jié)構(gòu)、右側(cè)的萘環(huán)結(jié)構(gòu)以及中間的酰腙結(jié)構(gòu)，本課題通過酰肼類反應和酰腙類反應等，對異煙酰胺結(jié)構(gòu)進行修飾替換得到了全新結(jié)構(gòu)化合物17個，對萘環(huán)部分修飾替換得到了全新結(jié)構(gòu)化合物13個，同時變換兩側(cè)基團得到了全新結(jié)構(gòu)化合物了24個。CK-1827452是美國Cytokinesis開發(fā)的新型正性肌力化合物，目前已進入臨床Ⅱ期研究，本課題在已報道的合成路線基礎上進行工藝優(yōu)化，通過DIBALH還原、還原胺化、成脲反應等步驟，較高產(chǎn)率合成得到了陽性化合物CK-1827452，在有效規(guī)避專利的情況下，利用已有構(gòu)效關系，分別對化合物吡啶環(huán)結(jié)構(gòu)、哌嗪環(huán)結(jié)構(gòu)以及連接基團進行了修飾改造。共合成得到了全新化合物26個。所有化合物都經(jīng)過了核磁和質(zhì)譜確證。 藥理活性篩選中，，本文利用特非那定誘導產(chǎn)生心衰斑馬魚模型，利用已合成的部分化合物作用于心衰斑馬魚，考察化合物對心衰斑馬魚的血流動力學參數(shù)以及心包水腫、心臟面積的影響。結(jié)果表明吡啶取代的酰腙類化合物I-A-3及I-A-4能夠有效的增加心衰斑馬魚血流速度，改善心衰癥狀，成為新的先導物和工具化合物，具有進一步開發(fā)的潛質(zhì)。
[Abstract]:Heart failure is the ultimate destination of various cardiovascular diseases , which seriously threatens the health and life of human beings . In this paper , the design , synthesis and activity evaluation of the related derivatives were carried out with two compounds , AF - 2012HF001 and CK - 452 452 , which had clear myocardial myosin activation . In the screening of pharmacological activity , the model of heart failure zebrafish was induced by terfenadine , and the effects of the compounds on hemodynamics parameters , pericardial edema and heart area were investigated . The results showed that the pyridine substituted hydrazones I - A - 3 and I - A - 4 can effectively increase the blood flow velocity of heart failure zebrafish , improve the symptoms of heart failure , become a new precursor and a tool compound , and have the potential for further development .

【學位授予單位】：江南大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R914.5;R96

【參考文獻】

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本文編號：1448316