本文關鍵詞：GABA_B受體負向變構劑的發(fā)現(xiàn)及其藥理學機制研究　出處：《華中科技大學》2016年博士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】：γ-氨基丁酸(GABA)是哺乳動物中樞神經系統(tǒng)中最主要的抑制性神經遞質,它的生理功能主要是通過離子型的GABAA和GAB Ac以及代謝型的GABAB受體介導的。其中,GABAB受體是屬于C家族G蛋白偶聯(lián)受體(G protein coupled receptor, GPCR),由異源性的GABAB 1 (GB1)和GABAB2 (GB2)兩個亞基構成。GABAB受體在中樞神經系統(tǒng)中起著非常重要的作用,已經在很多工作中證明了它可以參與了多種神經的活動,其功能異常與痙攣、抑郁、失神性癲癇、焦慮、認知障礙和藥物成癮等多種神經類疾病密切相關。GABAB受體的激動劑baclofe n是目前針對該受體研發(fā)上市的唯一藥物,能夠通過舒張松弛肌肉來改善并治療癲癇。同時,由于變構劑研究技術的發(fā)展,越來越多的GABAB受體的正向變構劑得以發(fā)現(xiàn),并在臨床前研究中表現(xiàn)出對藥物成癮,焦慮癥等多種疾病的改善效果。GABAB受體的拮抗劑的研究也取得了極大的進展,其臨床前研究結果顯示這些拮抗劑在治療失神性癲癇以及認知障礙的潛力。針對GABAB受體的負向變構劑研發(fā)這些年一直在進行,但是目前仍然沒有化合物發(fā)現(xiàn)的報道。本課題初為了改善GABAB受體正向變構劑效果以及安全性,我們CGP7930為母體改造并合成了一批結構類似的小分子化合物。在篩選過程中,我們意外的發(fā)現(xiàn)了具有負向變構劑活性的化合物,對化合物結構的優(yōu)化,我們獲得了相對穩(wěn)定高效的負向變構劑CLH304a。這是世界上首例GABAB受體負向變構劑的發(fā)現(xiàn)報導。隨后,我們對負向變構劑抑制各種類型激動劑以及正向變構劑激活GABAB受體的效果進行了全面的評價,并確定了其通過GB2-HD區(qū)域來調控這一抑制過程的。同樣,除了在人工構建的工具體系中,我們評價了負向變構劑對于原代細胞內天然的GABAB受體信號通路調控作用,為針對神經疾病相關負向變構劑藥物研發(fā)提供能可能性。最后,我們以負向變構劑為活性單元,初步設計和開發(fā)了針對GABAB受體小分子活性探針,為進一步了解GABAB受體的作用機制和生理功能提供了工具。
[Abstract]:Gamma-aminobutyric acid (GABA) is the most important inhibitory neurotransmitter in mammalian central nervous system (CNS). Its physiological functions are mainly mediated by ionic GABAA and GAB ac and metabolic GABAB receptors. GABAB receptor belongs to G-protein coupled receptor G protein coupled receptor (GPCR) of C family. GABA AB receptor is composed of two subunits of GABAB 1 (GB1) and GABAB2 (GB 2) and plays a very important role in the central nervous system (CNS). It has been demonstrated in many work that it can be involved in a variety of neural activities, with dysfunctional disorders associated with spasms, depression, apocalyptic epilepsy, and anxiety. Cognitive impairment and drug addiction are closely related to the agonist of GABA AB receptor, baclofe n, which is the only drug to be developed and marketed for this receptor. It is possible to improve and treat epilepsy by relaxing and relaxing muscles. At the same time, more and more forward structural agents of GABAB receptor can be found due to the development of the technology of the research on the mutagens. Great progress has also been made in the study of bettering effects of GABA AB receptor antagonists in preclinical studies on drug addiction anxiety disorders and other diseases. The results of its preclinical study show the potential of these antagonists in the treatment of aphasic epilepsy and cognitive impairment. The development of negative structural agents for GABAB receptors has been under way over the years. However, there are still no reports on the discovery of compounds. In order to improve the effect and safety of GABAB receptor forward structuring agents, this study aims at improving the safety of these compounds. We, CGP7930, modified and synthesized a group of small molecular compounds with similar structure. In the process of screening, we accidentally found compounds with negative structuring agent activity. We have obtained a relatively stable and efficient negative structuring agent CLH304a for the optimization of the structure of the compounds. This is the first report of the discovery of GABAB receptor negative structuring agents in the world. We evaluated the effects of negative structuring agents on the activation of GABAB receptors by various types of agonists and forward mutagens. It was determined that it regulates this inhibition process through the GB2-HD region. Again, in addition to the manual tool system. We evaluated the role of negative structuring agents in the regulation of natural GABAB receptor signaling pathway in primary cells, providing the possibility for the development of drugs for neuropathy-related negative structuring agents. Finally. We have designed and developed a small molecular active probe for GABAB receptor with negative structuring agent as the active unit, which provides a tool for further understanding the mechanism and physiological function of GABAB receptor.
【學位授予單位】：華中科技大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R914;R96

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本文編號：1437859