本文關鍵詞：半乳呋喃糖類似物的設計、合成和活性評價　出處：《華北理工大學》2015年碩士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】：目的設計、合成二磷酸尿苷-半乳糖變位酶受體類似物2-(1,2-二羥基-乙基)-吡咯烷-3,4-二醇和2-(1,2-二羥基-乙基)-5-甲基-吡咯烷-3,4-二醇,評價其與二磷酸尿苷-半乳糖變位酶分子對接及體外抗結核活性。方法運用逆向合成分析思路,設計合成路線;以D-半乳糖為手性源,經過羥基保護用芐基、甲苷水解、引入氮源,分子內環(huán)合等多步反應完成重要中間體——環(huán)狀硝酮的制備,直接催化氫化得到2-(1,2-二羥基-乙基)-吡咯烷-3,4-二醇;環(huán)狀硝酮與Grignard試劑進行高立體選擇性加成反應,再經催化氫化完成了2-(1,2-二羥基-乙基)-5-甲基-吡咯烷-3,4-二醇的合成;運用分子對接方法,預測其與二磷酸尿苷-半乳糖變位酶的結合活性;采用二倍稀釋法,以異煙肼為陽性藥物,測定兩個目標化合物對結核分枝桿菌標準株H37Rv的最小抑菌濃度。結果按照預定的合成路線,完成目標化合物制備,經氫譜佐證。運用計算機模擬目標化合物與二磷酸尿苷-半乳糖變位酶的分子對接,得到結果:2-(1,2-二羥基-乙基)-吡咯烷-3,4-二醇的分子對接總分數(shù)為5.1510;2-(1,2-二羥基-乙基)-5-甲基-吡咯烷-3,4-二醇的分子對接總分數(shù)為2.8797,說明前者較后者與二磷酸尿苷-半乳糖變位酶有更好的親和力。體外抗結核活性實驗結果:2-(1,2-二羥基-乙基)-吡咯烷-3,4-二醇的MIC值為0.048μg/m L;2-(1,2-二羥基-乙基)-5-甲基-吡咯烷-3,4-二醇的MIC值為0.097μg/m L,顯示前者較后者有較好的抑菌活性。結論以D-半乳糖為原料,環(huán)狀硝酮為中間體完成2-(1,2-二羥基-乙基)-吡咯烷-3,4-二醇和2-(1,2-二羥基-乙基)-5-甲基-吡咯烷-3,4-二醇的制備。兩種目標化合物對結核分枝桿菌標準株均有一定的抑制作用,且前者比后者的抑制效果更好,與分子對接的結果一致,表明兩者可能是通過二磷酸尿苷-半乳糖變位酶實現(xiàn)其抗結核活性的,為新型抗結核藥的研發(fā)提供了新思路。
[Abstract]:Objective to design and synthesize uridine diphosphate galactose receptor analogue 2-O1O2-dihydroxy-ethyl-keto-pyrrolidine 4-diol and 2-tio 1. Methods 2-dihydroxy-ethyl-5-methyl-pyrrolidine 4-diol was used to evaluate its docking with uridine diphosphate galactose mutagenase molecule and its antituberculous activity in vitro. Design synthetic route; With D-galactose as chiral source, the important intermediate, cyclonitrone, was prepared by multi-step reactions such as hydroxy protection benzyl, methyl-glucoside hydrolysis, introduction of nitrogen source and intramolecular cyclization. 2-dihydroxy-2-ethyl-pyrrolidine 4-diol was synthesized by direct hydrogenation. Cyclic nitrone reacted with Grignard reagent with high stereoselective addition reaction and then was hydrogenated to complete 2-dihydroxy-2-ethyl-5-methyl-pyrrolidine-3 by catalytic hydrogenation. Synthesis of 4-diol; Molecular docking method was used to predict its binding activity with uridine diphosphate galactose-galactose mutase. The minimal inhibitory concentration of two target compounds against Mycobacterium tuberculosis standard strain H37Rv was determined by double dilution method with isoniazid as positive drug. The target compound was prepared and proved by hydrogen spectrum. The molecular docking of the target compound with uridine diphosphate galactose mutase was simulated by computer and the result was obtained. The total molecular docking fraction of 2-dihydroxy-ethyl-pyrrolidine -3O4-diol is 5.1510; The total molecular docking fraction of 2-dihydroxy-2-ethyl-2-methyl-5-methyl-pyrrolidine 4-diol is 2.8797. The results showed that the former had better affinity to uridine diphosphate galactose-galactose mutase than the latter. The results of in vitro antituberculous activity test showed that the former had better affinity to uridine diphosphate-galactose-3-dihydroxy-2-dihydroxy-2-ethyl-pyrrolidine-3. The MIC of 4-diol was 0.048 渭 g / mL; The MIC value of 2-dihydroxy-2-ethyl-2-methyl-5-methyl-pyrrolidine 4-diol is 0.097 渭 g / mL. Conclusion using D-galactose as the raw material and cyclic nitrone as the intermediate, the two dihydroxy-2-dihydroxy-ethyl-pyrrolidine 4-diol and 2-butane-1-diol were completed. Preparation of 2-dihydroxy-ethyl-5-methyl-pyrrolidine 4-diol. The two target compounds have a certain inhibitory effect on the standard strains of Mycobacterium tuberculosis, and the former is better than the latter. In accordance with the results of molecular docking, it is suggested that both of them may achieve their antituberculous activity by uridine diphosphate galactose mutagenase, which provides a new idea for the research and development of novel antituberculous drugs.
【學位授予單位】：華北理工大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R91;R914.5

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本文編號：1437854