本文關鍵詞：熊果酸及其衍生物納米晶的研究　出處：《中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院》2016年博士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】：天然活性成分熊果酸(Ursolic Acid,UA)具有多種藥理活性,特別是抗腫瘤活性備受關注,具有潛在成藥價值。由于其溶解性和滲透性差,生物利用度低,影響藥效發(fā)揮。改善UA的溶解性,優(yōu)化其藥動學屬性,研究多種給藥途徑的適用性,提高生物利用度很有必要。納米晶(Nanocrystals,NC)技術或納米混懸(Nanosuspension,NS)技術,能夠明顯改善難溶性藥物的溶解度和溶出速率,且適用于包括注射、口服在內的多種給藥途徑,納米晶或納米混懸制劑具有獨特的藥代動力學屬性,有很好的應用前景。因此,本文采用納米晶技術解決UA生物利用度問題,提出兩種研究策略:設計口服UA-NC,提高UA的口服生物利用度;研究注射給藥途徑,設計具有緩釋特性的UA衍生物-NC,通過肌肉注射給藥實現(xiàn)緩慢釋藥,提高UA生物利用度。本文首先以提高口服生物利用度為目標,以納米晶技術為手段,探討不同處方工藝所制備的UA-NC對UA口服吸收的影響。分別采用溶劑沉淀(Solvent Precipitation,SP)法和高壓均質(High Pressure Homogenization,HPH)法制備UA-NC,確定了不同制備方法的較優(yōu)工藝參數(shù)和條件。采用星點設計-效應面法對高壓微射流均質法進行了影響因素考察,確定了影響因素泊洛沙姆188含量、均質壓力、均質時間對UA-NC的平均粒徑、粒徑分布和Zeta電位等指標的關系。初步考察了UA-NC的凍干條件以及凍干再分散性。掃描電鏡結果表明,HPH法所得UA-NC呈細小的短桿形,而SP法所得UA-NC為近球形不規(guī)則顆粒。差示掃描量熱和粉末X射線結果均表明,在HPH過程中,有部分UA轉化為無定形態(tài),而SP法UA-NC全部以無定形態(tài)存在。體外溶出試驗表明UA-NC顯著提高了UA的溶出速率。以50 mg/kg的劑量灌胃給以不同工藝制備的UA-NC后,HPH組和SP組Cmax分別為UA原藥組的2.4和3.5倍,AUC0-∞分別是原藥的2.5倍和3.8倍,顯著增加了UA的口服生物利用度。同時,消除速率顯著降低,體內滯留時間延長。其次,本文以研究UA長效注射給藥制劑為目標,通過設計和制備UA衍生物NC,探討UA及其衍生物NC長效注射給藥的適用性以及化合物結構對UA及其衍生物NC體內藥代動力學的影響。分別合成了C-3位衍生物乙酰氧基熊果酸(AUA)和辛酰氧基熊果酸(OUA)以及C-28位衍生物熊果酸乙酯(UAA)和熊果酸辛酯(UAO)。采用HPH法制備的衍生物NC,藥物粒子以無定形態(tài)存在于混懸介質中,平均粒徑約為300 nm。四種不同衍生物NC大鼠肌注給藥的藥代動力學結果表明,與等劑量UA-NC肌注給藥相比,AUA和OUA組Tmax相近,Cmax明顯降低。UAA和UAO組,Tmax顯著延長,Cmax顯著降低,AUC0-∞顯著提高,血漿清除率CL/F顯著降低,具有較UA-NC更為明顯的緩釋特征。四種衍生物肌注給藥后大鼠體內的UA暴露量均較低,且隨著衍生化碳鏈增加而呈進一步降低的趨勢,有待進一步研究。
[Abstract]:Natural active ingredients of ursolic acid (Ursolic Acid UA) has a variety of pharmacological activities, especially the antitumor activity of concern, with potential medicine value. Because of its solubility and poor permeability, low bioavailability, affect the efficacy of play. To improve the solubility of UA, optimize its pharmacokinetic properties and applicability to research a variety of ways of drug and improve the bioavailability is necessary. Nanocrystalline (Nanocrystals, NC) or nanosuspension (Nanosuspension, NS) technology, can significantly improve the solubility of insoluble drugs and dissolution rate, and is suitable for injection, including a variety of oral route of administration, nanocrystalline or nano suspension preparation has unique pharmacokinetic properties, has good application prospects. Therefore, this paper uses UA technology to solve the problem of nano biological utilization, put forward two research methods: Design of oral UA-NC, improve the oral bioavailability of UA; research The injection route, UA derivatives -NC design has the characteristic of sustained release, by intramuscular administration achieve slow release, improve the bioavailability of UA. Firstly, in order to improve the oral bioavailability of the target, using nanocrystalline technology as a means to investigate the effects of different prescription prepared UA-NC UA oral absorption by using solvent precipitation. Respectively (Solvent Precipitation, SP) and high pressure homogenization (High Pressure Homogenization, HPH) UA-NC prepared by different preparation methods, the optimal process parameters and conditions are determined. The influence factors of high pressure microfluidization method using central composite design response surface method, determine the influencing factors of Bo poloxamer 188 content, homogenization pressure, homogenization time of average particle size of UA-NC, the relationship between particle size distribution and Zeta potential index. The preliminary investigation of freezing and freeze drying conditions of UA-NC redispersible. Scanning electron microscope The results show that the HPH method of the UA-NC is small short rod, and the UA-NC SP method is nearly spherical particles are irregular. DSC and X ray powder. The results show that in the process of HPH, part of UA transformed into amorphous, and SP UA-NC all existed in a form of indefinite test. Show that UA-NC significantly improves the dissolution rate of UA dissolution in vitro. At a dose of 50 mg/kg by gavage with different preparation methods of UA-NC, HPH group and SP group Cmax respectively UA TC was 2.4 and 3.5 times, respectively AUC0- - TC is 2.5 times and 3.8 times, significantly increased UA oral bioavailability. At the same time, the elimination rate is significantly reduced, prolong the retention time in vivo. Secondly, based on the research of UA long-acting injection preparations as the goal, through the design and preparation of UA derivative NC system, discusses the applicability and compound administration structure of UA and its derivative NC and its derivative UA NC long-acting injection Influence of the pharmacokinetics of C-3 derivatives were synthesized. Acetoxy ursolic acid (AUA) and Xin Xianyang (OUA) and ursolic acid C-28 ester derivatives of ursolic acid (UAA) and ursolic acid ester (UAO). Using HPH preparation of derivatives of NC, drug particles in amorphous form in the mix the suspension medium, the average particle size is about 300 nm. of four kinds of derivatives of NC rats administered intramuscularly pharmacokinetics results showed that with the dose of UA-NC administered intramuscularly as compared to AUA group and OUA group were similar to Tmax,.UAA and Cmax decreased significantly in UAO group, Tmax was significantly prolonged, Cmax significantly decreased significantly, AUC0- 2 increased plasma clearance rate of CL/F was significantly decreased, UA-NC has a more significant sustained release characteristics. Four kinds of derivatives of intramuscular injection in rats UA after drug exposure was low, and with the derivatization of carbon chain increased further decreased, require further research.

【學位授予單位】：中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R943

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