發(fā)布時(shí)間：2018-01-13 18:37

  本文關(guān)鍵詞：新型肺靶向DTX-LP的藥代動(dòng)力學(xué)研究及評(píng)價(jià)　出處：《重慶醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

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【摘要】：肺癌是一種最常見(jiàn)的惡性腫瘤。近年來(lái),肺癌的發(fā)病率和死亡率在全球都呈現(xiàn)出驚人的增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。在中國(guó),肺癌已取代肝癌成為首位惡性腫瘤死亡原因,其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占全部肺癌總發(fā)病率的80%左右。目前,臨床上NSCLC的化療常用方案選擇用鉑類(lèi)、紫杉醇或多烯紫杉醇(docetaxel,DTX)等抗癌藥物,但由于缺乏靶向性而用藥量大,加之溶媒容易導(dǎo)致較大的毒副作用,限制了這些藥物的使用。因此,較理想的治療策略就是研發(fā)具有肺靶向的制劑。本課題組選擇脂質(zhì)體技術(shù),以DTX作為模型藥物,采用固體分散技術(shù)和水化技術(shù)相結(jié)合研制的新型多烯紫杉醇脂質(zhì)體(docetaxel liposome,DTX-LP),經(jīng)研究能將DTX主要傳遞至肺部,從而顯著提高了DTX的療效、降低全身毒副作用,基本上解決了脂質(zhì)體肺靶向給藥的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。為此,本課題組以DTX注射液(docetaxel injection,DTX-IN)為參照,擬研究DTX-LP的藥代動(dòng)力學(xué)行為,主要探討具有肺靶向性DTX-LP的代謝情況。目的本文以DTX-IN作為參照,在肺靶向下,考察新型DTX-LP在兔藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、組織分布、代謝及排泄等方面的異同。探討肺靶向?qū)TX藥代動(dòng)力學(xué)的影響,闡明新型DTX-LP的藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律,并進(jìn)行初步的安全性和療效方面的評(píng)價(jià)。方法1.建立兔血漿、尿液和糞便樣品中DTX含量測(cè)定的UPLC-MS/MS分析方法,并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。2.建立兔血漿和組織樣品中DTX含量測(cè)定的RP-HPLC分析方法,并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。3.采用UPLC-MS/MS方法測(cè)定給藥后一定時(shí)間點(diǎn)的DTX兔血藥濃度,運(yùn)用DASver2.0軟件進(jìn)行分析和擬合,獲取相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。4.采用HPLC方法測(cè)定給藥后不同時(shí)間點(diǎn)兔體內(nèi)主要組織器官的DTX濃度,考察組織分布,并評(píng)價(jià)DTX-LP的肺靶向性。5.將DTX-LP與兔肺勻漿、兔肝勻漿和兔肝微粒體在體外共孵育,考察其體外代謝情況。將DTX-LP注入兔體內(nèi),考察其體內(nèi)代謝情況。6.采用UPLC-MS/MS方法測(cè)定兔給藥后不同時(shí)間間隔尿液和糞便中DTX含量,考察排泄量和排泄率。結(jié)果1.建立了兔血漿、尿液和糞便樣品中DTX含量的UPLC-MS/MS測(cè)定方法。該方法專(zhuān)屬性強(qiáng),靈敏度高;相對(duì)回收率均在88.3%~109.4%范圍內(nèi),提取回收率均≥81.3%;日內(nèi)、日間精密度RSD均≤11.3%,能夠滿足生物樣品的分析要求。2.建立了兔血漿和組織樣品中DTX含量的RP-HPLC測(cè)定方法。該方法專(zhuān)屬性強(qiáng),雜質(zhì)峰少,且不影響DTX的測(cè)定;相對(duì)回收率均在86.2%~118.0%范圍內(nèi),提取回收率均≥78.8%;日內(nèi)、日間精密度RSD均≤10.9%,能夠滿足生物樣品的分析要求。3.將DTX-LP和DTX-IN分別靜脈注入兔體內(nèi)后,兩種制劑的藥代動(dòng)力學(xué)行為均符合三室模型,相應(yīng)的AUC(0-t)、分布半衰期t1/2α、消除半衰期t1/2β分別為1.009mg/L·h、0.024h、1.53h和1.963mg/L·h、0.057h、0.465h。其中,DTX-LP的t1/2α顯著縮短,約為DTX-IN的0.42倍,這表明DTX-LP能快速?gòu)捏w循環(huán)中分布到靶器官;而t1/2β顯著延長(zhǎng),約為DTX-IN的3.3倍,則有利于發(fā)揮DTX在體內(nèi)的抗癌作用。同時(shí),DTX-LP的血漿清除率CL為0.636L/h·kg,是DTX-IN的1.64倍,這也表明DTX-LP更容易從血液循環(huán)中消除,而進(jìn)入到靶器官肺中。4.確證了DTX-LP具有高度的肺靶向性。在注射0.5h,DTX-IN在兔體內(nèi)的DTX濃度從高到低的順序依次為腎、脾、肝、心、肺、胃和腦,其中肺部藥物濃度僅為3.124μg/g。此時(shí),DTX-LP的肺部DTX濃度則高達(dá)58.657μg/g(二者相差約19倍),同時(shí),明顯高于其他組織,這使得肺部的DTX濃度顯著增加,而明顯降低了血液、心、腎、胃的DTX濃度,有利于降低DTX在這些部位的毒副作用。DTX-LP組肺組織的靶向指數(shù)TI值為11.77;總靶向效率TE值為61.26%;重量-總靶向效率TQe值為52.83%,與DTX-IN相比,DTX-LP提高了DTX在肺組織的TQe值達(dá)到8.5倍之多,這表明DTX-LP具有高度的肺靶向性。5.針對(duì)本課題研究需要,提出了兔肺勻漿的DTX藥物代謝研究理念。經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),DTX-LP和DTX-IN兩種制劑在兔肺勻漿中基本不代謝;在肝勻漿中的DTX含量分別下降了29.1%和38.0%,在肝微粒體中的DTX含量分別下降了23.7%和23.9%;在體外兔肝勻漿孵育時(shí),找到兩種代謝產(chǎn)物,其中一種結(jié)構(gòu)與已知代謝產(chǎn)物M-2相符,另一種Mun-1(分子量821)是一種新的代謝產(chǎn)物;在DTX-LP與DTX-IN兩種制劑的兔體內(nèi)代謝中發(fā)現(xiàn)代謝產(chǎn)物9種,其中已知代謝產(chǎn)物4種,即為M-1、M-2、M-3和M-4,新的代謝產(chǎn)物5種,即為Mun-1、Mun-2、Mun-3、Mun-4和Mun-5。DTX-LP和DTX-IN兩種制劑在兔體內(nèi)的代謝基本一致。6.給藥后0-48h內(nèi)DTX-LP組從糞便和尿液中排出的DTX的排泄量分別為183.9μg和7.21μg,累積排泄率分別為9.2%和0.36%;而DTX-IN糞便和尿液的排泄量分別為359.0μg和13.0μg,累積排泄率分別為17.9%和0.65%。無(wú)論糞便還是尿液的累積排泄量和排泄率,DTX-LP組均顯著低于DTX-IN組。結(jié)論本課題組研制的新型DTX-LP,與DTX-IN相比,其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和組織分布以及在尿和糞中的排泄都有顯著的差異。新型DTX-LP改變了DTX在體內(nèi)的分布,未改變DTX的代謝,DTX-LP與DTX-IN兩種制劑體內(nèi)外代謝基本一致。給藥后,在DTX-LP與DTX-IN兩種制劑的兔體內(nèi)代謝中發(fā)現(xiàn)代謝產(chǎn)物9種,其中已知代謝產(chǎn)物4種,即為M-1、M-2、M-3和M-4,新的代謝產(chǎn)物5種,即為Mun-1、Mun-2、Mun-3、Mun-4和Mun-5。DTX-LP在肺部不代謝。綜上所述,DTX-LP極大提高了DTX在肺部的濃度,而相應(yīng)降低了在血液、心、腎等其他器官組織的DTX濃度,延長(zhǎng)了DTX從體內(nèi)的消除過(guò)程,有利于DTX更好的發(fā)揮藥效,同時(shí)也降低了DTX的全身毒副作用,而增加了DTX的用藥安全性。
[Abstract]:In this paper , the effects of DTX - LP on the pharmacokinetics of lung cancer have been studied by UPLC - MS / MS method . The relative recovery of DTX - LP was higher than that of DTX - IN . Compared with DTX - IN , the results showed that DTX - LP and DTX - IN were significantly lower than DTX - IN . The results showed that DTX - LP and DTX - IN were significantly lower than DTX - IN . In conclusion , DTX - LP greatly improves the DTX concentration in the lungs , and correspondingly reduces the DTX concentration in other organ tissues such as blood , heart , kidney and the like , prolongs the elimination process of DTX from the body , contributes to the better effect of DTX , and also reduces the systemic toxic side effect of DTX , and increases the drug safety of DTX .

【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R965

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本文編號(hào)：1420072