本文關(guān)鍵詞：吲哚類衍生物作為tubulin抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性評價(jià)　出處：《南京大學(xué)》2016年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：微管目前已經(jīng)成為醫(yī)藥工作者研究與開發(fā)新型抗癌藥物的重要靶點(diǎn)之一。微管是由不斷聚合和解聚的α-和β-微管蛋白組成的異二聚體結(jié)構(gòu)。這個(gè)動態(tài)的過程在各種基本的細(xì)胞過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用,包括有絲分裂紡錘體形成、組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)、細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸以及細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和分泌。因此,通過抑制快速分裂的腫瘤細(xì)胞中的微管蛋白的聚合或者解聚,可以干擾細(xì)胞的有絲分裂使其中斷,繼而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡與損傷,發(fā)揮抗腫瘤作用。在過去的幾十年里,越來越多的能夠抑制微管蛋白聚合的吲哚類衍生物被相繼報(bào)道。同時(shí)吲哚母核也被報(bào)道為微管蛋白聚合的強(qiáng)效抑制劑之一。此外,在吲哚N原子上引入甲基可能具有更好的微管蛋白聚合抑制活性及細(xì)胞毒性。二氫吡唑是五元環(huán)系統(tǒng),以其廣泛的生物活性和能在有機(jī)體系中產(chǎn)生有用的中間體而受到科研工作者們的重視。經(jīng)過大量文獻(xiàn)報(bào)道,該類化合物具有抗腫瘤、抗微生物、抗結(jié)核、抗炎鎮(zhèn)痛等多種生物功效。此外,也有文獻(xiàn)報(bào)道二氫吡唑類化合物可以結(jié)合到秋水仙堿位點(diǎn)從而抑制微管聚合。在此研究背景基礎(chǔ)上,為了得到更好的抑制微管蛋白聚合的化合物,我們將分子模擬對接軟件應(yīng)用到大量1-甲基吲哚-二氫吡唑衍生物的篩選當(dāng)中。篩選并合成了具有此類新型骨架的小分子化合物22個(gè)(6a-6v),并研究了這類新型化合物的體外抗細(xì)胞增殖、抗微管蛋白聚合活性,檢測了代表性化合物對細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期及微管結(jié)構(gòu)的影響。采用1H-NMR、13C-NMR、元素分析、ESI-MS等分析手段對全部的22個(gè)化合物進(jìn)行了表征并確認(rèn)了其結(jié)構(gòu),同時(shí)利用單晶X-射線測試并分析了化合物6o的三維晶體結(jié)構(gòu)�；钚詼y試結(jié)果表明化合物6q表現(xiàn)出良好的微管蛋白抑制活性(IC5o=1.98μM)以及體外抗癌細(xì)胞增值活性,化合物6q對A549、MCF-7和HepG2這三種腫瘤細(xì)胞的IC50值分別為0.15μM、0.17μM和0.25 μM,優(yōu)于或接近于陽性對照秋水仙堿。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明,化合物6q能夠使A549細(xì)胞周期阻滯在G2/M期繼而誘導(dǎo)A549細(xì)胞發(fā)生凋亡。激光共聚焦顯微鏡觀察結(jié)果和分子對接結(jié)果進(jìn)一步表明化合物6q可以緊密結(jié)合到微管蛋白的秋水仙堿位點(diǎn)并抑制微管聚合。最后,QSAR模型的建立也為將來設(shè)計(jì)出新的具有更好抗微管蛋白聚合活性的藥物分子提供了更多極具價(jià)值的信息。本實(shí)驗(yàn)為進(jìn)一步研發(fā)出新型的、更加高效的、低毒的以微管蛋白為靶點(diǎn)的抗癌藥物打下了結(jié)實(shí)的理論基礎(chǔ)。
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R91;R914.5

【參考文獻(xiàn)】

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1 朱翊;傅得興;;微管穩(wěn)定劑的研究進(jìn)展[J];中國新藥雜志;2009年12期

2 張宜平;徐飛;王e，

本文編號：1333658