本文關鍵詞：吲哚類衍生物作為tubulin抑制劑的設計、合成及生物活性評價　出處：《南京大學》2016年碩士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】：微管目前已經成為醫(yī)藥工作者研究與開發(fā)新型抗癌藥物的重要靶點之一。微管是由不斷聚合和解聚的α-和β-微管蛋白組成的異二聚體結構。這個動態(tài)的過程在各種基本的細胞過程中發(fā)揮著至關重要的作用,包括有絲分裂紡錘體形成、組織細胞結構、細胞內運輸以及細胞信號轉導和分泌。因此,通過抑制快速分裂的腫瘤細胞中的微管蛋白的聚合或者解聚,可以干擾細胞的有絲分裂使其中斷,繼而導致腫瘤細胞發(fā)生凋亡與損傷,發(fā)揮抗腫瘤作用。在過去的幾十年里,越來越多的能夠抑制微管蛋白聚合的吲哚類衍生物被相繼報道。同時吲哚母核也被報道為微管蛋白聚合的強效抑制劑之一。此外,在吲哚N原子上引入甲基可能具有更好的微管蛋白聚合抑制活性及細胞毒性。二氫吡唑是五元環(huán)系統(tǒng),以其廣泛的生物活性和能在有機體系中產生有用的中間體而受到科研工作者們的重視。經過大量文獻報道,該類化合物具有抗腫瘤、抗微生物、抗結核、抗炎鎮(zhèn)痛等多種生物功效。此外,也有文獻報道二氫吡唑類化合物可以結合到秋水仙堿位點從而抑制微管聚合。在此研究背景基礎上,為了得到更好的抑制微管蛋白聚合的化合物,我們將分子模擬對接軟件應用到大量1-甲基吲哚-二氫吡唑衍生物的篩選當中。篩選并合成了具有此類新型骨架的小分子化合物22個(6a-6v),并研究了這類新型化合物的體外抗細胞增殖、抗微管蛋白聚合活性,檢測了代表性化合物對細胞凋亡、細胞周期及微管結構的影響。采用1H-NMR、13C-NMR、元素分析、ESI-MS等分析手段對全部的22個化合物進行了表征并確認了其結構,同時利用單晶X-射線測試并分析了化合物6o的三維晶體結構�；钚詼y試結果表明化合物6q表現出良好的微管蛋白抑制活性(IC5o=1.98μM)以及體外抗癌細胞增值活性,化合物6q對A549、MCF-7和HepG2這三種腫瘤細胞的IC50值分別為0.15μM、0.17μM和0.25 μM,優(yōu)于或接近于陽性對照秋水仙堿。進一步實驗表明,化合物6q能夠使A549細胞周期阻滯在G2/M期繼而誘導A549細胞發(fā)生凋亡。激光共聚焦顯微鏡觀察結果和分子對接結果進一步表明化合物6q可以緊密結合到微管蛋白的秋水仙堿位點并抑制微管聚合。最后,QSAR模型的建立也為將來設計出新的具有更好抗微管蛋白聚合活性的藥物分子提供了更多極具價值的信息。本實驗為進一步研發(fā)出新型的、更加高效的、低毒的以微管蛋白為靶點的抗癌藥物打下了結實的理論基礎。
【學位授予單位】：南京大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R91;R914.5

【參考文獻】

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1 朱翊;傅得興;;微管穩(wěn)定劑的研究進展[J];中國新藥雜志;2009年12期

2 張宜平;徐飛;王e，

本文編號：1333658