本文關(guān)鍵詞：氫氯噻嗪纈沙坦納米結(jié)晶制備與藥動(dòng)學(xué)評價(jià)　出處：《廣東藥科大學(xué)》2016年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：目的:纈沙坦和氫氯噻嗪均是水難溶性藥物,在高血壓等心血管疾病上均有較好的臨床應(yīng)用,尤其是輕中度高血壓,這兩種藥物聯(lián)用具有療效明顯,副作用少等優(yōu)點(diǎn)。但是其水難溶性使得這兩種藥物的生物利用度較低。本文將這兩種藥物分別制備成納米結(jié)晶以提高這兩種藥物的溶解度和在水和PH6.8磷酸緩沖液中的溶出速度從而提高藥物的相對生物利用度。通過此研究,可以為這兩種藥物未來制備成各種制劑打下基礎(chǔ),能夠?yàn)檫@類藥物的制備成納米結(jié)晶的研究提供參考。方法與結(jié)果:1、纈沙坦納米混懸液的制備工藝與固化本實(shí)驗(yàn)采用沉淀法與超聲法聯(lián)用制備纈沙坦納米混懸液并進(jìn)行固化,以粒子的粒徑以及PDI作為優(yōu)選最佳處方的指標(biāo),以穩(wěn)定性作為輔助指標(biāo)。通過單因素試驗(yàn)考察了不同溶劑、不同藥物濃度、不同有機(jī)相與水相體積比、不同穩(wěn)定劑種類和濃度、不同超聲強(qiáng)度、不同超聲時(shí)間、不同凍干保護(hù)劑,不同凍干保護(hù)劑濃度等來考察各種因素對粒徑以及PDI的影響。最終確立處方為:藥物在有機(jī)溶劑的濃度為0.01g/ml,穩(wěn)定劑在水相的濃度為0.0025g/ml,有機(jī)相與水相之間的體積比為1:10,制備溫度為冰水混合物溫度(實(shí)驗(yàn)操作保持6℃以下),超聲強(qiáng)度為570w,超聲時(shí)間為10min。凍干保護(hù)劑為甘露醇,5%(w/v),常溫放入凍干,凍干時(shí)間為48h,預(yù)冷凍時(shí)間為9h,預(yù)冷凍最低溫度為-50℃。制備得的混懸液粒徑為110.4±12.3nm。凍干后重新分散的的粒徑為120.2±10.4nm。同時(shí)建立了纈沙坦納米結(jié)晶的紫外含量測定方法,通過方法學(xué)驗(yàn)證證明該方法準(zhǔn)確可靠,精密度良好,纈沙坦在2.0μg/ml~25μg/ml范圍內(nèi)有良好的線性關(guān)系。制備得的樣品穩(wěn)定性良好。2、氫氯噻嗪納米混懸液的制備工藝與固化本實(shí)驗(yàn)采用沉淀法,4℃恒溫結(jié)晶的方法制備氫氯噻嗪混懸液并進(jìn)行固化。以粒子的粒徑以及PDI作為優(yōu)選最佳處方的指標(biāo),以穩(wěn)定性作為輔助指標(biāo)。通過單因素通過單因素方法考察了不同溶劑、不同藥物濃度、不同有機(jī)相與水相體積比、不同穩(wěn)定劑種類和濃度、不同凍干保護(hù)劑,不同凍干保護(hù)劑濃度、不同的凍干樣品放入方法等來考察各種因素對粒徑以及PDI的影響,并通過正交L9(33)試驗(yàn)優(yōu)化藥物濃度,有機(jī)相水相比例,穩(wěn)定劑濃度這三因素。終確立最優(yōu)處方為:藥物濃度為0.0475g/ml,穩(wěn)定劑PVP-K30在水相的濃度為0.0025g/ml,有機(jī)相與水相的比例為1:10,置于4℃的冰箱冷凍結(jié)晶48h,處方穩(wěn)定性良好。凍干的處方為,混懸液中加入甘露醇溶液,甘露醇在混懸液中的(w/v)含量為10%,冷凍干燥器降溫至-50℃時(shí)放入混懸液凍干,凍干的預(yù)冷凍時(shí)間為9h,凍干48h�；鞈乙毫郊s為323.5±26.9nm,PDI約為0.294±0.032±0.032。凍干粉重新分散得粒徑為596.7±33.2nm,分散指數(shù)為0.389±0.021。同時(shí)建立了氫氯噻嗪納米結(jié)晶的紫外含量測定方法,通過方法學(xué)驗(yàn)證證明該方法準(zhǔn)確可靠,精密度良好,氫氯噻嗪在0.5μg/ml~12μg/ml范圍內(nèi)有良好的線性關(guān)系。3、纈沙坦、氫氯噻嗪納米結(jié)晶的理化性質(zhì)考察與表征實(shí)驗(yàn)證明纈沙坦和氫氯噻嗪的納米結(jié)晶的飽和溶解度和體外溶出度比原料藥和相應(yīng)的混合物均有較明顯的提高。DSC熱差分析結(jié)果表明纈沙坦納米結(jié)晶經(jīng)過一系列處理后,晶型發(fā)生改變,推測晶型可能發(fā)生變化[1,2],氫氯噻嗪納米結(jié)晶為無定型。透射電鏡掃描結(jié)果表明纈沙坦氫氯噻嗪納米結(jié)晶凍干前后粒子外觀不變。纈沙坦納米結(jié)晶為球形結(jié)晶,氫氯噻嗪納米結(jié)晶外觀呈塊狀。x-射線粉末衍射結(jié)果表明氫氯噻嗪納米結(jié)晶為無定型,與DSC結(jié)果一致。纈沙坦x射線結(jié)果顯示,晶型改變特征不明顯,特征峰有被覆蓋的可能。無法肯定制備前后晶型是否改變。4、復(fù)方纈沙坦氫氯噻嗪的藥動(dòng)學(xué)研究通過建立HPLC法同時(shí)測定大鼠血漿中纈沙坦和氫氯噻嗪的濃度的方法,結(jié)果為:纈沙坦的線性范圍為:20~4000ng/ml,定量下限為20ng/ml,檢測限為20ng/ml,回收率大于85%,氫氯噻嗪的線性范圍為:50~1000ng/ml,定量下限為50ng/ml,檢測限為50ng/ml,內(nèi)源性雜質(zhì)對樣品的測定無干擾,血漿樣品的穩(wěn)定性良好。給藥量為纈沙坦14.4mg/kg,氫氯噻嗪2.25mg/kg。測得的樣品與市售的Tmax分別為纈沙坦樣品46.56min,市售71.38min;氫氯噻嗪樣品81.11min,市售84.31min。Cmax,纈沙坦樣品1786.8ng/ml,市售603.3ng/ml;氫氯噻嗪樣品408.1ng/ml,市售218.1ng/ml。AUC為纈沙坦樣品227045.4(ng/ml*min),市售為120829.1(ng/ml*min),氫氯噻嗪樣品128814.4(ng/ml*min),市售65979.6(ng/ml*min)。相比于市售藥物,纈沙坦的相對生物利用度提高了1.89倍,氫氯噻嗪的相對生物利用度提高了1.76倍。
【學(xué)位授予單位】：廣東藥科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R943;R96

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