本文關(guān)鍵詞：新型尿酸轉(zhuǎn)運體抑制劑的設(shè)計、合成及生物活性研究　出處：《天津大學》2015年碩士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】：尿酸在人體血液中可起到抗氧化的作用,然而血液中尿酸含量過高會導致高尿酸血癥,從而引起痛風等疾病。尿酸是人體核酸中嘌呤代謝的最終產(chǎn)物,體內(nèi)次黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶的作用下轉(zhuǎn)化為黃嘌呤,進而代謝成為尿酸。人類通過腎臟的分泌和重吸收功能將尿酸從體內(nèi)排出,所以腎臟功能減退或攝入過多嘌呤類物質(zhì)就會使得尿酸在血液中沉積而導致高尿酸血癥。目前治療高尿酸血癥的方法主要有兩類,第一類是通過黃嘌呤氧化酶抑制劑來抑制黃嘌呤氧化酶的活性,從而干擾人體內(nèi)尿酸的合成;第二類是通過URAT1抑制類藥物抑制URAT1的活性,從而降低尿酸的重吸收率,進而促進人體內(nèi)多余尿酸的排泄。根據(jù)多年臨床經(jīng)驗,黃嘌呤氧化酶抑制劑類藥物的不良反應(yīng)較為嚴重,故本文將重點放在對URAT1抑制劑先導化合物的開發(fā)研究上。本文根據(jù)Ardea Biosciences公司的III期臨床URAT1抑制劑lesinuard的結(jié)構(gòu)和相關(guān)專利中報道的URAT1抑制劑類先導化合物設(shè)計了兩類新型化合物,并完成了22個目標化合物的合成,并用穩(wěn)定表達URAT1基因的表達細胞(HEK293)測定目標化合物對HEK293細胞URAT1的抑制活性,再與三期臨床藥物lesinuard的活性進行對比。目標化合物的濃度為100μM,以HEK293細胞對放射性標記的探針底物([8-14C]尿酸)的吸收率來表征目標化合物抑制HEK293細胞URAT1的活性。最終將生物活性最好的化合物I-4c確定為URAT1抑制劑的新型先導化合物,I-4c對應(yīng)的細胞對尿酸的吸收率為20.32%。
【學位授予單位】：天津大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R91;R914.5

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1 林聽寶;;測定血清和尿液中尿酸的新的酶促法[J];國外醫(yī)學.臨床生物化學與檢驗學分冊;1982年01期

2 劉廣楨,陳建華,王e，

本文編號：1308348