本文關(guān)鍵詞：KCNQ2激動(dòng)劑的設(shè)計(jì)、合成及構(gòu)效關(guān)系的研究

  更多相關(guān)文章： KCNQ鉀通道 KCNQ激動(dòng)劑 癲癇 結(jié)構(gòu)修飾

【摘要】：KCNQ鉀通道是一類電壓門控鉀離子通道,它具有慢激活和不失活的特點(diǎn),參與調(diào)控細(xì)胞的正常代謝。它包括KCNQ1-KCNQ5五個(gè)亞型,在心臟、神經(jīng)元和平滑肌等組織廣泛分布,在調(diào)節(jié)細(xì)胞興奮性和離子平衡中發(fā)揮著重要的生理功能。KCNQ功能失調(diào)導(dǎo)致多種人類疾病,如癲癇、心律失常、疼痛、耳聾和認(rèn)知功能障礙等疾病,因此它被認(rèn)為是治療相關(guān)疾病的重要藥物靶點(diǎn)。2011年,FDA批準(zhǔn)KCNQ激動(dòng)劑Retigabine (RTG)作為治療癲癇新藥上市,進(jìn)一步促進(jìn)以KCNQ為治療癲癇作用靶點(diǎn)的小分子調(diào)節(jié)劑的研究。它是目前唯一上市的用于治療癲癇的KCNQ2/3激動(dòng)劑,但是發(fā)現(xiàn)服用RTG有許多不良反應(yīng),如嗜睡、意識錯(cuò)亂、記憶力減退、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、失語癥等,尤其是在長期服用RTG后會使皮膚變藍(lán)色和視網(wǎng)膜色素改變,引起患者視力受損,目前認(rèn)為這些副作用是由于RTG對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周器官(如膀胱)平滑肌處分布的KCNQ其他亞型引起。因此,研究亞型選擇性KCNQ2或KCNQ3激動(dòng)劑用于治療癲癇是未來的發(fā)展方向。我們課題組對高通量篩選發(fā)現(xiàn)的具有激動(dòng)KCNQ2通道的化合物,即1-苯基-2-巰基-1H-咪唑類化合物,進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾。我們對該類化合物的三個(gè)部分分別進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,即A部位(苯基)、B部位(酰胺)、C部位(羰基α位),在改造過程中發(fā)現(xiàn)這三個(gè)部位能夠顯著影響化合物的活性。在A部位改造中,我們發(fā)現(xiàn)了3-CF3Ph取代的活性最好；我們保持A和C部位分別一致時(shí),發(fā)現(xiàn)了B部位以(1R,2R,4S)-exo-降冰片烷或氮雜環(huán)辛烷取代時(shí)活性最好；在保持A和B部位不變時(shí),發(fā)現(xiàn)在C部位引入乙基和異丙基的活性最好。最終我們得到了幾個(gè)活性較好的化合物,其中化合物L(fēng)32(LN-395A)和L39(LN-397A)的活性最好,它的兩個(gè)活性指標(biāo)均較好,其中電流增強(qiáng)能力顯著提高,半數(shù)激活電壓左移幅度增大。通過對1-苯基-2-巰基-1H-咪唑類化合物的結(jié)構(gòu)改造,我們總結(jié)了其構(gòu)效關(guān)系,這為下一步的改造和研究提供了依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R91;R914.5

【相似文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 張麗;陳海平;;過氧化物酶體增生物激活受體γ激動(dòng)劑致水腫機(jī)制及預(yù)防的研究進(jìn)展[J];藥物不良反應(yīng)雜志;2008年05期

2 田育林;金晶;汪小澗;;選擇性鞘胺醇-1-磷酸受體1激動(dòng)劑研究進(jìn)展[J];藥學(xué)學(xué)報(bào);2012年01期

3 劉雪莉;;一種新的高效GnRH激動(dòng)劑用于抑制婦女排卵[J];國外醫(yī)學(xué)(計(jì)劃生育分冊);1986年02期

4 朱紹棠,徐友宣,張建麗;禁用藥物β_2-激動(dòng)劑的分析研究[J];中國運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)雜志;2003年05期

5 彭濤;王林;;長效β激動(dòng)劑的安全性[J];國外醫(yī)學(xué).藥學(xué)分冊;2006年03期

6 蔡小華;謝兵;;過氧化物酶增殖體活化受體α/γ雙重激動(dòng)劑的研究進(jìn)展[J];中國新藥雜志;2006年18期

7 蔣坤;江程;王舉波;宋麗君;李志裕;;G蛋白偶聯(lián)受體119激動(dòng)劑的研究進(jìn)展[J];中國新藥雜志;2012年20期

8 田巍;王濤;鄭燦輝;董國強(qiáng);呂加國;朱駒;;人類乙醛脫氫酶Ⅱ及其激動(dòng)劑的研究進(jìn)展[J];藥學(xué)實(shí)踐雜志;2013年02期

9 田村 弦 ,萬獻(xiàn)堯;長效β_2-激動(dòng)劑、經(jīng)皮吸收型β_2-激動(dòng)劑[J];日本醫(yī)學(xué)介紹;2002年03期

10 梁靜;劉夢源;程先超;董衛(wèi)莉;徐為人;王潤玲;;過氧化物酶體增殖物激活受體-γ激動(dòng)劑誘導(dǎo)契合機(jī)制的分子動(dòng)力學(xué)研究[J];天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);2011年04期

中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 母義明;鄒效漫;竇京濤;陸菊明;李江源;潘長玉;;PPARγ和RXR激動(dòng)劑抑制人卵巢顆粒細(xì)胞芳香化酶活性和其mRNA的表達(dá)[A];中華醫(yī)學(xué)會第六次全國內(nèi)分泌學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2001年

2 趙亞雪;黃志敏;張鍵;;運(yùn)用計(jì)算的方法來理解激動(dòng)劑與多巴胺受體3的結(jié)合[A];中國病理生理學(xué)會第九屆全國代表大會及學(xué)術(shù)會議論文摘要[C];2010年

3 何韶衡;謝華;傅意玲;;蛋白酶激活受體-2激動(dòng)劑具有激活人肥大細(xì)胞的作用[A];中華醫(yī)學(xué)會第二次全國變態(tài)反應(yīng)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2004年

4 王棟;蘇靜靜;翟文珠;吳世標(biāo);趙蕓;尤梅;胡應(yīng)和;胡金鋒;;一種新的M1激動(dòng)劑對早老素雙敲除小鼠部分神經(jīng)退行性癥狀的影響[A];第六屆全國化學(xué)生物學(xué)學(xué)術(shù)會議論文摘要集[C];2009年

5 孫金鵬;楊篤曉;李敏勇;;GPR120小分子化合物激動(dòng)劑的發(fā)展[A];第十二屆全國脂質(zhì)與脂蛋白學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2014年

6 薛偕華;吳志英;林毅;王檸;;LXR激動(dòng)劑對LPS誘導(dǎo)BV2細(xì)胞的iNOS mRNA表達(dá)和NO產(chǎn)生的影響[A];第十一屆全國神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2008年

7 楊碩;陳新娜;喬杰;劉平;李蓉;陳貴安;馬彩虹;王海燕;遲洪濱;王麗娜;李紅真;甄秀梅;范燕宏;王穎;王潔凈;羅莉;黃鑠;;GnRH拮抗劑固定方案和低劑量長效GnRH激動(dòng)劑長方案在卵巢功能正常者初次IVF/ICSI中的比較[A];中華醫(yī)學(xué)會第六次全國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會議專刊[C];2012年

8 吳維賓;;核受體FXR及其激動(dòng)劑在妊娠膽汁淤積癥中的保護(hù)效應(yīng)研究[A];中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會首屆學(xué)術(shù)年會暨生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會成立大會論文匯編[C];2014年

9 姜鳳超;阮航;;GABA激動(dòng)劑Acamprosate的合成研究[A];湖北省藥學(xué)會第十一屆會員代表大會暨2007年學(xué)術(shù)年會論文匯編[C];2007年

10 吳維斌;孫智超;彭小敏;張頌文;;核受體FXR及其激動(dòng)劑在腫瘤中的相關(guān)研究[A];第七屆全國醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)和第四屆全國臨床應(yīng)用生物化學(xué)與分子生物學(xué)聯(lián)合學(xué)術(shù)研討會暨醫(yī)學(xué)生化分會會員代表大會論文集[C];2011年

中國重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫 前3條

1 郭婷 王德傳 徐云根;外周選擇性KOR激動(dòng)劑研究進(jìn)展迅速[N];中國醫(yī)藥報(bào);2006年

2 北京朝陽醫(yī)院 朱婭玲 童朝輝;哮喘治療與世界同步 藥物作用是關(guān)鍵[N];保健時(shí)報(bào);2005年

3 李閩春;點(diǎn)指兵兵，都是大兵？[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2002年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前7條

1 王健;β激動(dòng)劑直接競爭酶重組受體分析技術(shù)研究[D];中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院;2015年

2 趙麗華;B類GPCR的結(jié)構(gòu)與功能研究[D];華東師范大學(xué);2016年

3 周穎;α7煙堿型乙酰膽堿受體激動(dòng)劑對細(xì)胞損傷與保護(hù)的影響[D];上海交通大學(xué);2010年

4 張蕓;TLR8激動(dòng)劑對樹突狀細(xì)胞的調(diào)節(jié)及其在腫瘤免疫中的作用[D];江蘇大學(xué);2014年

5 王強(qiáng);核受體LXR對損傷血管內(nèi)皮修復(fù)的影響及機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2012年

6 陳賢禎;Toll樣受體激動(dòng)劑和RNA干預(yù)技術(shù)對HPV 6b/11型感染的抑制作用研究[D];浙江大學(xué);2009年

7 余榕捷;重組人垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽及其衍生多肽的研制、生物功能篩選及鑒定[D];暨南大學(xué);2005年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 黃晶;新型GPR40激動(dòng)劑的設(shè)計(jì)與合成及其活性研究[D];西南交通大學(xué);2015年

2 李昂;GPR120激動(dòng)劑的設(shè)計(jì)、合成和生物活性研究[D];山東大學(xué);2015年

3 石華麗;PXR激動(dòng)劑的分類預(yù)測研究[D];蘇州大學(xué);2015年

4 王沛;穩(wěn)定表達(dá)NPS受體HEK293細(xì)胞模型的構(gòu)建及高效激動(dòng)劑篩選[D];蘭州大學(xué);2014年

5 金鵬;G偶聯(lián)蛋白受體同源模建及吡唑類激動(dòng)劑構(gòu)效關(guān)系研究[D];吉林大學(xué);2015年

6 覃莉雯;GLP-1分泌促進(jìn)劑和GPR119激動(dòng)劑的設(shè)計(jì)合成及構(gòu)效關(guān)系研究[D];華東師范大學(xué);2015年

7 劉陽;GPR84小分子激動(dòng)劑的設(shè)計(jì)、合成及構(gòu)效關(guān)系研究[D];華東師范大學(xué);2016年

8 劉昊;新型苯丙炔酸類G蛋白偶聯(lián)受體40激動(dòng)劑的設(shè)計(jì)、合成及構(gòu)效關(guān)系研究[D];華東師范大學(xué);2016年

9 劉妮;KCNQ2激動(dòng)劑的設(shè)計(jì)、合成及構(gòu)效關(guān)系的研究[D];華東師范大學(xué);2016年

10 顏偉;LXR激動(dòng)劑抑制高脂飼養(yǎng)小鼠動(dòng)脈粥樣硬化病變形成及其機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2004年

，

本文編號：1268526