本文關(guān)鍵詞：兩種特殊制劑的藥代動力學(xué)研究

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【摘要】：本研究旨在評價丁酸氯維地平注射液在動物體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征,比較受試制劑與對照制劑兩種注射液藥代動力學(xué)特征的一致性。鑒于丁酸氯維地平在生物介質(zhì)中極不穩(wěn)定,分子中酯鍵迅速水解,快速轉(zhuǎn)化為非活性產(chǎn)物H 152/81;同時H 152/81易被氧化,進(jìn)一步產(chǎn)生更復(fù)雜的代謝產(chǎn)物。為準(zhǔn)確獲得體內(nèi)原型藥物及代謝產(chǎn)物的真實數(shù)據(jù),對生物樣品采用立即終止原型藥物的酶催化水解反應(yīng),且同時終止代謝產(chǎn)物H152/81的氧化反應(yīng),從而解決了生物樣品的體外穩(wěn)定性。采用MRM模式正負(fù)離子同時定量檢測方式,建立生物樣品中氯維地平及主要代謝產(chǎn)物H152/81的LC/MS/MS方法。經(jīng)方法學(xué)驗證,該方法在特異性、線性范圍、精密度、準(zhǔn)確度、回收率、基質(zhì)效應(yīng)、穩(wěn)定性等方面滿足藥物評價的要求。對受試制劑和參比制劑的含量測定結(jié)果顯示,兩制劑中均未檢測到H152/81,丁酸氯維地平的含量均符合標(biāo)示量(受試制劑0.49 mg/ml;參比制劑0.50mg/ml),且無顯著性差異。比格犬靜脈滴注兩種丁酸氯維地平注射液(0.25 mg/0.5 ml/10 kg/min,滴注40 min)的藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示:靜脈滴注過程中全血丁酸氯維地平濃度迅速上升,1.5—2min即進(jìn)入穩(wěn)態(tài)平臺濃度(212-443 n M),提示丁酸氯維地平消除半衰期短。滴注結(jié)束后全血中丁酸氯維地平濃度迅速下降,停藥后10 min即降到10 n M以下,至4 h后低于檢測限,末端消除半衰期為67—93 min。受試制劑與參比制劑的比格犬全血中丁酸氯維地平AUC(0-t)的均值分別為11650和11640n M·min,受試制劑相對于參比制劑的生物利用度為102.3%,經(jīng)統(tǒng)計分析,兩種制劑之間無顯著性差異(p=0.934)。全血中代謝產(chǎn)物H 152/81濃度在靜脈滴注過程中逐漸上升,直至停藥時達(dá)峰,峰濃度為2.0—4.1μM,提示丁酸氯維地平在滴注過程中快速持續(xù)轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物H152/81。停藥后全血中H 152/81濃度持續(xù)下降,直至停藥后12 h仍能檢測到H152/81,末端消除半衰期為148—198 min。受試制劑與參比制劑的比格犬全血中H152/81AUC(0-t)均值分別為183411和179069n M·min,受試制劑與參比制劑分別給藥后的產(chǎn)物H152/81相對生物利用度為104.9%,經(jīng)統(tǒng)計分析,兩種制劑之間無顯著性差異(p=0.655)。比格犬靜脈滴注兩種丁酸氯維地平注射液后,分別比較了動脈與靜脈血藥濃度變化過程,結(jié)果顯示:受試制劑比格犬動脈和靜脈全血中氯維地平AUC(0-t)的均值分別為8073和6512 n M·min;參比制劑動脈和靜脈的AUC(0-t)均值分別為8978和6905 n M·min,提示丁酸氯維地平動脈的暴露略高于靜脈,但經(jīng)統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)動脈和靜脈之間無顯著性差異;制劑之間也無顯著性差異。受試制劑比格犬動脈和靜脈全血中H152/81的AUC(0-t)均值分別為125020和122279n M·min,參比制劑的動脈和靜脈的AUC(0-t)均值分別為150192和150793n M·min,經(jīng)統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)動脈和靜脈之間無顯著性差異,提示H 152/81的動脈和靜脈的暴露一致。制劑之間也無顯著性差異。大鼠靜脈滴注兩種丁酸氯維地平注射液的H 152/81組織分布比較研究結(jié)果顯示:除了腸內(nèi)容物外,受試制劑AUC(0-t)/參比制劑AUC(0-t)在90-115%范圍內(nèi)。提示H 152/81組織分布在制劑之間無明顯差異。綜上,比格犬靜脈滴注丁酸氯維地平注射液后原型藥物的動脈暴露略高于靜脈,而H152/81無顯著性差異。與參比制劑相比,受試制劑的丁酸氯維地平含量一致,比格犬給藥后原型藥物和H152/81的全血暴露無顯著性差異,大鼠給藥后H 152/81的組織分布無顯著性差異。本研究旨在建立一種穩(wěn)定可靠的活性皮膚洗消劑(RSDL)中主成分2,3-丁二酮單肟的定量分析方法,測定大鼠透皮給藥后血漿藥-時曲線,并計算血漿藥代動力學(xué)參數(shù),以及組織中的分布。鑒于2,3-丁二酮單肟在LC/MS/MS的定量檢測中受基線影響過大,靈敏度無法滿足定量要求,本研究采用了GC-MS的檢測方法。生物樣品使用乙酸乙酯萃取后定量檢測,方法可以滿足定量要求。經(jīng)方法學(xué)驗證,該方法在特異性、線性范圍、精密度、準(zhǔn)確度、穩(wěn)定性等方面滿足藥物評價的要求�；钚云つw洗消劑主成分2,3-丁二酮單肟在低(0.1 ml)、中(0.3 ml)、高(0.5ml)三劑量皮膚給藥實驗結(jié)果顯示:透皮給藥后,動物體內(nèi)2,3-丁二酮單肟濃度迅速上升至平臺期,在30 min-1 h左右達(dá)到峰值,在240 min左右出現(xiàn)第二高峰,后體內(nèi)血藥濃度逐漸降低,分別至8 h、12 h、24 h后低于檢測線。血漿中2,3-丁二酮單肟的暴露隨給藥劑量的增加呈非線性動力學(xué)特征,劑量大于0.3 ml/只大鼠后,動力學(xué)呈飽和趨勢。由于實驗動物的個體差異,以及無法精確控制透皮給藥面積,導(dǎo)致實驗結(jié)果個體變異度較大。出現(xiàn)二次峰值的原因推測受到麻醉的影響或皮膚給藥后脂肪作為藥物儲庫的作用。RSDL主成分2,3-丁二酮單肟在SD大鼠皮膚中劑量給藥后組織分布實驗結(jié)果顯示:藥物在SD大鼠的脂肪、肌肉、小腸中含量較高,在其他組織中含量較低。本研究結(jié)果提示,2,3-丁二酮單肟可透皮吸收,并在各組織中不同程度的分布。鑒于2,3-丁二酮單肟的體外解毒活性,有理由推測皮膚染毒的患者在應(yīng)用本RSDL進(jìn)行洗消時,2,3-丁二酮單肟不僅在皮膚表面與殘留毒劑作用,而且可以追蹤到體內(nèi)繼續(xù)發(fā)揮解毒作用。體外染毒實驗結(jié)果顯示:RSDL經(jīng)透皮吸收后持續(xù)發(fā)揮了追蹤解毒的作用,進(jìn)一步闡明在染毒情況下RSDL的代謝動力學(xué)特征和解毒機制。另外,也需考察透皮給藥的絕對生物利用度和國外已上市藥物對照的相對生物利用度。
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R969.1

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本文編號：1261317