本文關(guān)鍵詞：基于分子片段的噻唑烷二酮類抗糖尿病化合物設(shè)計(jì)、合成及活性評(píng)價(jià)

  更多相關(guān)文章： 2型糖尿病 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) PPARγ 部分激動(dòng)劑

【摘要】：目前,糖尿病患者逐年增加,并趨于年輕化。高血糖主要為2型糖尿病,是一種慢性代謝疾病,可以引發(fā)糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、心腦血管疾病、糖尿病足等嚴(yán)重并發(fā)癥。2型糖尿病的主要發(fā)病原因之一是胰島素抵抗(IR),機(jī)體對胰島素的敏感性下降,從而導(dǎo)致糖代謝的失衡。其中PPARγ是研究胰島素抵抗的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一,激活后會(huì)促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄翻譯,表達(dá)調(diào)節(jié)生命物質(zhì)新陳代謝的調(diào)節(jié)蛋白,從而增強(qiáng)細(xì)胞對胰島素的應(yīng)答能力。但是目前常用的PPARγ激動(dòng)劑,如羅格列酮和吡格列酮等,毒副反應(yīng)較大,應(yīng)用受到限制,因此急需研發(fā)出新型PPARγ激動(dòng)劑藥物。研究目的:1、運(yùn)用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(CADD)方法結(jié)合組合化學(xué)的方法設(shè)計(jì)新型PPARγ激動(dòng)劑化合物;2、對設(shè)計(jì)得到PPARγ激動(dòng)劑結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析并合成得到目的化合物;3、對設(shè)計(jì)合成的PPARγ激動(dòng)劑化合物進(jìn)行動(dòng)物抗糖尿病生物活性評(píng)價(jià)。研究方法:1、根據(jù)在PDB數(shù)據(jù)庫中下載的PPARγ蛋白晶體結(jié)構(gòu),通過Discovery Studio3.0(DS3.0)和Sybyl X-2.0軟件中的Libdock、CDOCKER和Surflex-Dock的對接模塊對drugbank數(shù)據(jù)庫進(jìn)行虛篩,分析數(shù)據(jù)選出最優(yōu)的先導(dǎo)化合物;2、對PPARγ激動(dòng)劑候選先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行逆向合成;3、通過高脂高糖飼養(yǎng)和腹腔注射鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)構(gòu)建2型糖尿病Sprague-Dawley(SD)大鼠模型;4、待檢測化合物通過灌胃作用于2型糖尿病模型大鼠,并設(shè)置正常組、陽性組和溶劑對照,灌胃后空腹測定血糖,實(shí)驗(yàn)結(jié)束后,對大鼠進(jìn)行采血、摘取肝臟、胰臟、腎臟、骨骼肌和脂肪組織并測定其各生理指標(biāo),摘取的器官做成石蠟切片,觀察其病理變化;5、運(yùn)用ELISA方法測定合成化合物對2型糖尿病大鼠血清中胰島素含量和PPARγ蛋白表達(dá)量變化的影響。研究結(jié)果:1、通過虛擬篩選得到打分較高的化合物07C、0701C和0702C;2、合成得到目標(biāo)化合物07C、0701C和0702C;3、構(gòu)建得到2型糖尿病SD大鼠模型的成功率為68.2%;4、試驗(yàn)過程中多次測定尾靜脈血糖值時(shí)發(fā)現(xiàn),10mg/kg濃度的0702C可明顯降低血糖,測定2型糖尿病模型大鼠葡萄糖耐受時(shí)發(fā)現(xiàn)最優(yōu)藥物濃度也為10mg/kg;5、可降低血清中TG、TCH含量;6、可以降低血清中胰島素水平;7、可改善胰臟器官的病變現(xiàn)象,化合物對肝臟毒性不明顯;8、血清中PPARγ蛋白的表達(dá)量,藥物濃度升高蛋白表達(dá)相對最顯著上升。研究結(jié)論:先導(dǎo)化合物具有抗糖尿病活性,并且可有效降低大鼠血清中TG、TCH含量,化合物可改善腎臟器官的病變。其中,表現(xiàn)最好的化合物是0701C。0701C的效果可以看出運(yùn)用片段組學(xué)的優(yōu)越性,說明本研究設(shè)計(jì)方法的合理性。但是,機(jī)理研究較為簡略,并且發(fā)現(xiàn)副產(chǎn)物潛在活性,因此未來需要更多研究。
【學(xué)位授予單位】：重慶理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R91;R914.5

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本文編號(hào)：1260754