本文關鍵詞：結腸靶向10-羥基喜樹堿脂質體大孔樹脂載體的構建及評價

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【摘要】：10-羥基喜樹堿(10-hydroxycamptothecine,HCPT)是我國特有的珙垌科喬木喜樹種子中分離提取的一種純天然生物堿。本研究旨在提高HCPT的生物利用度,并且達到藥物可在結腸緩釋靶向釋放,把HCPT制備成脂質體,使內酯環(huán)結構嵌人雙層磷脂膜中,可避免其開環(huán),保持了它的生物活性,并且提高了藥物在體內的溶解性。但脂質體穩(wěn)定性不好,在胃腸道中容易破壞,難以達到結直腸緩釋靶向釋放的效果。本研究在HCPT脂質體的基礎上,將含藥脂質體載至大孔樹脂D101上,可將脂質體固體化,然后通過結直腸靶向材料進行包衣,達到更精準的靶向效果。它結合脂質體、大孔樹脂載藥固體化和包衣的優(yōu)點,將含藥脂質體傳遞到目標部位后,脂質體緩慢釋放出來,通過脂質體與目標部位細胞膜的融合,將藥物傳遞到目標部位,從而達到緩釋靶向治療的目的。本課題主要工作包括以下內容:1.文獻研究。對10-羥基喜樹堿的研究進展、結腸靶向材料和結腸靶向給藥系統(tǒng)的研究進展等進行了綜述。2.采用薄膜-超聲分散法制備HCPT脂質體。以其包封率為考察指標。通過單因素考察,篩選出影響脂質體包封率的三個主要因素:藥脂比、磷脂膽固醇比和磷脂濃度。通過正交實驗篩選出制備含藥脂質體的優(yōu)化處方,采用Sephadex G-50凝膠色譜-HPLC測定脂質體的包封率,用p H3.5醋酸緩沖溶液洗脫脂質體后,進樣分析,根據(jù)其包封率的計算方法測定HCPT的包封率,使包封率達到80%以上。3.HCPT脂質體大孔樹脂載藥。以載有HCPT脂質體大孔樹脂釋放后大孔樹脂D101中含藥脂質體的殘留量為考察指標,用大孔樹脂D101作為載體,將HCPT通過吸附和漸干式載至大孔樹脂D101上,達到脂質體固體化和進一步緩釋的目的。通過單因素考察,篩選出影響其釋放的主要因素:吐溫-80用量,甘露醇用量,吐溫-80的加入方式。再通過正交實驗篩選出優(yōu)化處方,Sephadex G-50凝膠色譜-HPLC測定脂質體的包封率和殘留量,根據(jù)包封率殘留量的計算方法獲得相關數(shù)據(jù)結果。4.HCPT脂質體大孔樹脂的包衣。以釋放率為考察指標,運用乳化溶劑揮發(fā)法,進行制備工藝和處方因素的單因素考察,通過正交法優(yōu)化處方因素。在制備工藝中,篩選出三個主要影響因素:固化溫度、固化時間和攪拌速度。在處方因素考察中,篩選出三個主要影響因素:包衣材料與含藥D101的比例、增塑劑DEP用量,致孔劑PEG400用量。5.包衣的HCPT脂質體大孔樹脂的評價。主要包括其XRD、DSC的分析;HCPT脂質體大孔樹脂的體外釋放實驗及釋放模型建立。體外實驗是分別在人工胃液(p H=1.0)、人工小腸液(p H=6.8)和人工結腸液(p H=7.8)中進行,依次在人工胃液中2h(1~2h),人工小腸液3h(2~5h),人工結腸液7h(5~12h)時取樣檢測,根據(jù)檢測結果和公式,制作釋放曲線和建立模型。使得包衣HCPT脂質體大孔樹脂在人工結腸液中,體外釋放率達到90%以上,達到相關要求。6.體內釋放實驗。大鼠12只,隨機分成三組,分別為:含游離藥物的D101、未包衣的含藥脂質體大孔樹脂及包衣的含藥脂質體大孔樹脂。各組大鼠口服樣品后,定時取樣,用高效液相測定藥物在胃、小腸和大腸的釋放量,考察藥物在各組織中的分布,使得包衣組中,大鼠的胃和小腸幾乎不釋藥,進入結腸后開始釋放藥物,以達到結腸靶向的效果。本課題以前期藥效學評價為基礎,采用現(xiàn)代制劑技術實現(xiàn)10-羥基喜樹堿脂質大孔樹脂載藥,工藝簡便、可行性好。對該制劑體外釋放和體內釋藥行為進行研究,系統(tǒng)評價了制劑的結腸靶向釋藥特性。本研究工作對探討新型結腸給藥系統(tǒng)提供一定的實驗基礎,為HCPT的制劑開發(fā)作出了一次有益的探索,具有較強的應用開發(fā)價值。
【學位授予單位】：廣東藥學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R943

【參考文獻】

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本文編號：1185930