本文關(guān)鍵詞：阿奇霉素對(duì)茶堿代謝的影響及治療HP感染的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

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【摘要】：阿奇霉素(Azithromycin, Az)是第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物,具有抗菌譜廣組織濃度高、用藥依從性好的特點(diǎn),并具有獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特性,近年來(lái)更由于其附加的免疫調(diào)節(jié)作用以及在慢性炎癥疾病中的治療作用而備受關(guān)注,是應(yīng)用最為廣泛的抗菌藥物之一。阿奇霉素的抗菌機(jī)制與其它大環(huán)內(nèi)酯類相似,但能更好地聚集于細(xì)胞內(nèi)尤其是吞噬細(xì)胞中,能夠在感染部位達(dá)到高濃度。阿奇霉素可抑制細(xì)菌群體感應(yīng)(Bacterial quorum-sensing),減少細(xì)菌生物膜的形成和細(xì)菌粘液產(chǎn)生,能更為快速高效地滲透進(jìn)入細(xì)菌外膜,從而擴(kuò)大了抗菌譜,對(duì)流感嗜血桿菌、幽門螺桿菌等革蘭陰性菌均有較強(qiáng)的抗菌活性。阿奇霉素有著很高的血漿清除率和組織分布容積,能迅速而廣泛地分布于人體組織,在肺、支氣管粘膜、胃粘膜等組織中均具有較高的藥物濃度。同時(shí),由于阿奇霉素的半衰期很長(zhǎng),可一天一次給藥,這確保了病人能夠規(guī)律服藥。阿奇霉素的耐受性好、不良反應(yīng)少,許多年來(lái)一直被認(rèn)為是最為安全的抗菌藥物之一。然而美國(guó)FDA于2013年3月發(fā)布警告稱,阿奇霉素可增加心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。但隨后的研究指出,阿奇霉素對(duì)心血管疾病死亡率的影響可能僅限于患有心血管疾病的患者。藥物相互作用(Drug interactions, DI)同樣是產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)(Adverse drug reaction, ADR)的重要因素。雖然目前認(rèn)為阿奇霉素與其他藥物存在相互作用的情況很少,但由于阿奇霉素的使用十分廣泛,應(yīng)注意其是否干擾某些治療窗較窄的藥物的代謝從而增加不良反應(yīng)。阿奇霉素常用于治療呼吸道感染,由于其還具有抗炎活性和免疫調(diào)節(jié)作用,患有慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)、哮喘、囊性和非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張等病的患者可能會(huì)長(zhǎng)期服用阿奇霉素。而茶堿(Theophylline, TP)同樣是COPD和哮喘等呼吸道疾病患者長(zhǎng)期服用的一種平喘藥物,與阿奇霉素長(zhǎng)期合用的幾率較大。由于已知大環(huán)內(nèi)酯類與茶堿合用可導(dǎo)致茶堿的血藥濃度升高,許多研究者認(rèn)為,阿奇霉素應(yīng)避免與茶堿合用,以免增加出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此,阿奇霉素是否對(duì)茶堿代謝產(chǎn)生影響,具有進(jìn)一步研究的必要。除治療呼吸道疾病以外,由于阿奇霉素對(duì)幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,HP)也有著良好的抗菌活性,并具有胃粘膜組織濃度高、半衰期長(zhǎng)、依從性好等優(yōu)勢(shì),近年來(lái)有不少研究者將阿奇霉素應(yīng)用于根除HP三聯(lián)療法。然而不同研究對(duì)于阿奇霉素三聯(lián)療法的HP根除率報(bào)道不一,甚至得出了相互矛盾的結(jié)論,所以其根除HP的效果并未得到完全證實(shí)。阿奇霉素三聯(lián)療法是否優(yōu)于現(xiàn)有的三聯(lián)用藥方案,還不能輕下結(jié)論,有待進(jìn)一步的研究。本課題從阿奇霉素的臨床應(yīng)用出發(fā),分別從以下兩方面展開(kāi)研究。一、建立一種簡(jiǎn)便、快速、可靠的含量測(cè)定方法用于測(cè)定人血漿中茶堿及其主要代謝產(chǎn)物的含量；同時(shí)開(kāi)展臨床試驗(yàn),檢測(cè)分析合用阿奇霉素及單用茶堿時(shí)患者血漿中茶堿及其主要代謝產(chǎn)物穩(wěn)態(tài)血藥濃度的差異,探討阿奇霉素對(duì)茶堿代謝的影響,為臨床聯(lián)合用藥提供理論依據(jù)。二、基于循證醫(yī)學(xué)的方法,檢索并納入阿奇霉素應(yīng)用于三聯(lián)療法治療HP感染的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)行meta分析,系統(tǒng)評(píng)價(jià)(Systematic review, SR)阿奇霉素三聯(lián)療法治療HP感染的療效及安全性,為臨床合理用藥提供循證證據(jù)。目的1.含量測(cè)定：建立同時(shí)測(cè)定人血漿中茶堿及其代謝產(chǎn)物1,3-二甲基尿酸(1,3-DMU)濃度的方法,為后續(xù)臨床試驗(yàn)的藥物濃度測(cè)定提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。2.臨床試驗(yàn)：比較合用阿奇霉素階段與單用茶堿階段患者血漿中茶堿及1,3-DMU穩(wěn)態(tài)濃度的差異,探討阿奇霉素對(duì)茶堿代謝的影響。3.系統(tǒng)評(píng)價(jià)：對(duì)阿奇霉素三聯(lián)療法和克拉霉素三聯(lián)療法根治HP感染的療效與安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。方法1.采用高效液相色譜法(High performance liquid chromatography, HPLC)檢測(cè)人血漿中茶堿和1,3-DMU的濃度。色譜柱：依利特HypersilBDS C18柱(250mmx4.6mm,5μm),流動(dòng)相：乙腈-水(7：93),流速1mL·min-1,柱溫：25℃,檢測(cè)波長(zhǎng)280nm。2.采用自身前后對(duì)照試驗(yàn),篩選符合選定標(biāo)準(zhǔn)的呼吸內(nèi)科門診患者進(jìn)入為期2周的試驗(yàn)流程,試驗(yàn)分為兩個(gè)階段。一、阿奇霉素和茶堿合用階段：患者口服阿奇霉素膠囊(500mg qd; 8:00 pm)和茶堿緩釋膠囊(100mg bid; 8:00 am,8：00 pm),連續(xù)服用7d,第8日早晨服藥前空腹取肘靜脈血2 mL并分離出血漿。二、茶堿單用階段：第8日起停服阿奇霉素,繼續(xù)服用茶堿緩釋膠囊(100mg bid; 8:00 am,8:00 pm),第15日早晨服藥前空腹取肘靜脈血并分離出血漿。HPLC法檢測(cè)兩階段患者血漿中的茶堿和1,3-DMU濃度,并以1,3-DMU/TP濃度比值作為評(píng)估茶堿清除率的指標(biāo)。采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,配對(duì)樣本t檢驗(yàn)法比較患者兩階段血漿中茶堿、1,3-DMU、1,3-DMU/TP濃度的差異。3.計(jì)算機(jī)檢索2015年1月前發(fā)表在PubMed,EMBASE,和Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)上的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),同時(shí)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)中的中文核心期刊文獻(xiàn)。對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),采用RevMan5.2.4軟件進(jìn)行meta分析。結(jié)果1.含量測(cè)定方法的考察茶堿和1,3-DMU的線性范圍分別為：0.20-10.00(r=0.9998)、0.05-2.00(r=0.9996)μg·mL-1;日內(nèi)、日間RSD均≤12.91%,提取回收率分別為77.52%～79.22%、71.69%～74.02%。2.阿奇霉素對(duì)茶堿代謝的影響本研究共篩選50例患者進(jìn)入試驗(yàn)流程,其中10例患者在第二周脫落,只完成了合用阿奇霉素階段的采血,40例患者完成了合用阿奇霉素和單用茶堿階段的采血。在40例完成2周試驗(yàn)的患者中,有5例患者未遵守用藥方案,數(shù)據(jù)做舍棄處理。最終35例受試者(男20人,女15人)進(jìn)入統(tǒng)計(jì)分析,年齡54±16歲,身高162±7cm,體重57.5±9.0kg。研究結(jié)果表明,患者合用阿奇霉素階段血漿中茶堿的平均穩(wěn)態(tài)谷濃度為3.45±1.30μg·mL-1,略高于單用茶堿階段的3.25±1.06μg·mL-1,但二者相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.225)；患者合用阿奇霉素階段血漿中1,3-DMU平均穩(wěn)態(tài)谷濃度為0.19±0.10μg·mL-1,和單用茶堿階段的0.18±0.10μg·mL-1相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.474)；患者合用阿奇霉素階段和單用茶堿階段血漿中的1,3-DMU/TP比值分別為0.059±0.038和0.060±0.048,二者相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.821)。3.阿奇霉素三聯(lián)療法治療HP感染的系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入9項(xiàng)研究,包括864名受試者�？偟膍eta分析結(jié)果顯示：阿奇霉素三聯(lián)療法的HP根除率(68.9%)低于克拉霉素三聯(lián)療法(82.1%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.43,95% CI:0.31-0.60, P0.00001);但阿奇霉素三聯(lián)療法的總不良反應(yīng)發(fā)生率(20.5%)低于克拉霉素三聯(lián)療法(28.5%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.67, 95%CI:0.47-0.96, P=0.03)。兩種療法的腹瀉發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.94, 95%CI:0.41-2.18, P=0.89),但阿奇霉素三聯(lián)療法所致味覺(jué)紊亂的發(fā)生率(1.7%)低于克拉霉素三聯(lián)療法(9.7%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.18,95%CI:0.06-0.60,P=0.005)。亞組分析：(1)不同療程的比較：長(zhǎng)療程阿奇霉素三聯(lián)療法的HP根除率(66.4%)低于對(duì)照組(80.9%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.43,95%CI:0.30-0.61,P0.00001)；短療程阿奇霉素三聯(lián)療法的HP根除率(78.9%)低于對(duì)照組(87.5%),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.46,95%CI:0.19-1.10, P=0.08);(2)不同地區(qū)的比較：亞洲地區(qū)(伊朗和中國(guó))阿奇霉素三聯(lián)療法的HP根除率(81.3%)和對(duì)照組(85.9%)相當(dāng),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.70,95%CI:0.40-1.22, P=0.21);歐美地區(qū)阿奇霉素三聯(lián)療法的HP根除率(58.3%)低于對(duì)照組(79.5%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.33,95%CI:0.22-0.50, P0.00001);(3)不同用藥方案的比較：奧美拉唑+阿奇霉素+阿莫西林三聯(lián)療法的HP根除率(69.5%)低于對(duì)照組(80.8%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.48,95%CI:0.33-0.68, P0.0001);質(zhì)子泵抑制劑+阿奇霉素+甲硝唑三聯(lián)療法的HP根除率(66.7%)低于對(duì)照組(87.6%),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.20,95%CI:0.02-2.06, P=0.18)。結(jié)論1.本研究建立的含量測(cè)定方法簡(jiǎn)便、快速、準(zhǔn)確,可用于同時(shí)測(cè)定人血漿中茶堿和1,3-DMU的濃度。2. 阿奇霉素對(duì)茶堿的穩(wěn)態(tài)血藥濃度無(wú)顯著影響,對(duì)茶堿的清除率無(wú)顯著影響,不干擾茶堿的正常代謝,二者合用的安全性高。3.根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù),阿奇霉素尚不能取代克拉霉素在根除HP三聯(lián)療法中的地位,但可以作為一種二線抗菌藥物使用。阿奇霉素的用藥依從性好于克拉霉素,不良反應(yīng)更少,部分地區(qū)的研究顯示阿奇霉素與克拉霉素治療效果相當(dāng),這可能與不同地區(qū)HP對(duì)阿奇霉素耐藥性的差異有關(guān)。阿奇霉素在治療HP感染中的價(jià)值還有待更高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)予以進(jìn)一步驗(yàn)證,隨著新的臨床研究證據(jù)的出現(xiàn),本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果和結(jié)論將不斷更新。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R96

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1185646