本文關(guān)鍵詞：類藥性質(zhì)研究：藥物關(guān)鍵理化性質(zhì)和結(jié)構(gòu)的統(tǒng)計與分析

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【摘要】：化學(xué)小分子新藥發(fā)現(xiàn)復(fù)雜而艱難,傳統(tǒng)的化學(xué)小分子新藥臨床前研究流程(即先考慮藥效再進(jìn)行成藥性評估)往往導(dǎo)致較高的失敗率和開發(fā)成本。在藥物開發(fā)過程中,由于候選藥物代謝性質(zhì)(類藥性)差而導(dǎo)致的藥物開發(fā)失敗機(jī)率占比最高。上市藥物由于經(jīng)歷過嚴(yán)格的臨床前和臨床研究,其類藥性是毋庸置疑的,如果我們能夠系統(tǒng)總結(jié)出全球所有上市小分子藥物的關(guān)鍵理化性質(zhì)和結(jié)構(gòu)的共性規(guī)律,將其設(shè)定為類藥性的“金標(biāo)準(zhǔn)”。在新藥臨床前研究的早期階段用于指導(dǎo)科研工作者遴選、設(shè)計、優(yōu)化先導(dǎo)化合物和候選藥物,不僅可以增加新藥研發(fā)的成功率,還可以提前淘汰掉那些類藥性不佳的活性化合物,避免更多的研發(fā)費(fèi)用消耗。因此,對上市小分子藥物關(guān)鍵理化性質(zhì)和結(jié)構(gòu)的統(tǒng)計研究具有重要理論意義和實用價值。基于上述原因,本論文全面系統(tǒng)的統(tǒng)計分析了截至2007年全球所有上市小分子化學(xué)藥物(共計6891個,見附表)的理化性質(zhì)特征。首先通過各種數(shù)據(jù)庫查詢有機(jī)小分子化學(xué)藥物的主要理化性質(zhì)數(shù)據(jù),包括MP、 logP、 pKa、MW,14種常見官能團(tuán)數(shù)量、芳香環(huán)／非芳香環(huán)數(shù)目、非碳?xì)湓訑?shù)在非氫總原子數(shù)的占比率(R值)。然后利用數(shù)據(jù)分析軟件,對各種單一理化性質(zhì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析,歸納出類藥性規(guī)律,即多數(shù)(如八成或九成)藥物具有的共同特性。為了考察不同類別和不同給藥途徑藥物理化性質(zhì)的差異,本論文將全集藥物抽提出5個子數(shù)據(jù)集,包括口服藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、心血管藥物、抗感染藥物和抗腫瘤藥物,對比分析各子數(shù)據(jù)集和全集之間的相同和差異。最終歸納總結(jié)出所有單個理化性質(zhì)的類藥性合理區(qū)間,作為類藥性評判的新標(biāo)準(zhǔn),用于指導(dǎo)有機(jī)小分子先導(dǎo)化合物的設(shè)計及結(jié)構(gòu)優(yōu)化,提高臨床前候選藥物研發(fā)的成功率。主要規(guī)律如下：●候選藥物的MP值應(yīng)低于250℃(最優(yōu)為100℃MP200℃)；MP低于200℃的CNS藥物可能具有更好的類藥性質(zhì),并有較大的機(jī)會成為上市藥物�！窈蜻x藥物的pKa值應(yīng)避免在5-6之間,此區(qū)間為“pKa陷阱”；●候選藥物的LogP值在0-6之間為宜(最優(yōu)區(qū)間為0-5之間)；在此區(qū)間內(nèi),抗感染藥物應(yīng)盡可能有更小的LogP,而心血管藥物應(yīng)盡可能有更大的LogP�！窈蜻x藥物的MW值小于500是一個類藥性好的充分條件,但不是必要條件；CNS藥物的MW應(yīng)盡可能小于400,而抗腫瘤藥物的MW允許擴(kuò)大到650�！袢绻粋�化合物包含芳香環(huán)或非芳香環(huán),那么其數(shù)量的最佳值分別是2和1,這樣的化合物具有最好的類藥性。●候選藥物的R值區(qū)間一般應(yīng)在0.05-0.50之間(最優(yōu)區(qū)間為0.10-0.40之間)；在此區(qū)間,CNS藥物應(yīng)盡可能有更小的R值,而抗感染藥物應(yīng)盡可能有更大的R值。●候選藥物應(yīng)優(yōu)先取代OH、COOR和COOH官能團(tuán)(最優(yōu)官能團(tuán)為OH)候選藥物應(yīng)較少取代CONHOH、SH、CHO和S03H官能團(tuán)(最差官能團(tuán)為SH)；F取代對CNS藥物有益,NH2取代對抗感染藥物和抗腫瘤藥物有益。
【學(xué)位授予單位】：華東理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R95

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