本文關(guān)鍵詞：替米考星樹脂復(fù)合物微囊的制備及其在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)分析

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【摘要】：基于Pennwalt公司開發(fā)的Pennkinetic?系統(tǒng),本研究用陽(yáng)離子交換樹脂搭載替米考星,繼而包合成微囊以達(dá)到掩味及緩釋的作用。替米考星(Tilmicosin)是一種大環(huán)內(nèi)酯類的動(dòng)物專用抗生素,臨床上常用其磷酸鹽,常見的劑型為磷酸替米考星注射劑,飲水劑和預(yù)混劑。替米考星的適口性較差,影響動(dòng)物的采食,無法保障臨床療效,且磷酸替米考星注射時(shí)刺激性強(qiáng),常會(huì)出現(xiàn)紅腫等局部反應(yīng)。本研究通過篩選離子交換樹脂,優(yōu)化搭載和包合條件等,制備了替米考星緩釋微囊,并對(duì)其穩(wěn)定性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。替米考星HPLC法分析標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立:磷酸替米考星濃度在40.50-405.0μg/mL時(shí),磷酸替米考星的濃度與順、反異構(gòu)體峰面積之和線性關(guān)系良好。藥物濃度(X)與峰面積(Y)的數(shù)學(xué)表達(dá)為Y=247118X-193290,相關(guān)系數(shù)r2=0.9984�？蔀樘婷卓夹菢渲瑥�(fù)合物微囊的制備等提供一種準(zhǔn)確可靠的檢測(cè)方法。替米考星樹脂復(fù)合物的制備及結(jié)構(gòu)確證:選用Tulsion?339強(qiáng)酸型陽(yáng)離子交換樹脂,以靜態(tài)制備法搭載替米考星,采用傅里葉紅外光譜(FTIR)、差示掃描熱分析(DSC)和粉末X射線粉末衍射法(PXRD)對(duì)復(fù)合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征。結(jié)果表明:復(fù)合物中磷酸替米考星與樹脂的質(zhì)量比為1:1。藥物初始溶度為3mg/mL,45℃復(fù)合5h為藥物樹脂最佳搭載條件。FTIR、DSC和PXRD分析表明,藥物與樹脂以離子鍵相結(jié)合,而不是簡(jiǎn)單的混合。替米考星樹脂復(fù)合物的解離及含量測(cè)定:將替米考星樹脂復(fù)合物,分別置于0.01M HC l、0.01 M NaC l和0.01M KCl中,藥物樹脂復(fù)合物在3小時(shí)內(nèi)均基本釋藥完全。0.5-3h內(nèi)藥物的釋藥速率順序?yàn)镹aClKClHCl,藥物在復(fù)合物中的含量為52.41±1.35%。替米考星樹脂復(fù)合物微囊的制備及處方優(yōu)化:采用O/O乳化溶劑揮發(fā)法將樹脂復(fù)合服包裹在尤特奇?RS/RL 100中制備替米考星樹脂復(fù)合物微囊,電鏡下觀察其形態(tài)學(xué)特征。在模擬胃液(HCL 0.1mol/L)和腸液(磷酸緩沖液PH 6.8)中測(cè)定其釋放度的變化,并用DDSolver軟件將釋放曲線與零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)方程、一級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)方程、Higuchi釋放動(dòng)力學(xué)方程擬合。結(jié)果表明,液體石蠟、司盤80和丙酮作為乳化體系的三元相圖選擇的比例為8:1:3。正交試驗(yàn)優(yōu)化后,選擇3%尤特奇?RS/RL 100、5%PEG和20%DEP為微囊最佳制備條件,所得微囊的中位粒徑在125μm-150μm之間,藥物在微囊中的含量為36.69±1.24%,微囊的釋放符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)模型,為膜控釋型模型。替米考星樹脂復(fù)合物微囊的穩(wěn)定性評(píng)價(jià):對(duì)復(fù)合物微囊進(jìn)行了強(qiáng)光、加速以及室溫留樣試驗(yàn),初步考察了替米考星樹脂復(fù)合物微囊的穩(wěn)定性。結(jié)果表明,光照試驗(yàn)中微囊在1、5和10天時(shí)的藥物含量分別為36.11±1.33%、35.95±1.29%和35.64±1.43%,加速試驗(yàn)過程中微囊在1、2和3月的藥物含量分別35.87±1.43%、34.58±1.15%和34.07±1.27%,留樣試驗(yàn)過程中微囊放置6個(gè)月,藥物的含量降解小于1%,微囊的形態(tài)顏色均無變化,顯示微囊的穩(wěn)定性良好。替米考星樹脂復(fù)合物微囊的藥動(dòng)學(xué)分析:磷酸替米考星和微囊分別以10mg/kg給予大鼠內(nèi)服。在0、0.25、0.5、1、4、6、8、10、12、24、36、48、72和96 h取血,測(cè)血藥濃度,用Phoenix WinNonlin 6.1計(jì)算其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。其藥動(dòng)學(xué)顯示,磷酸替米考星的相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Tmax=1h、Cmax=1.26mg/mL、AUC0-∞=5.55h*μg/mL、T?=0.44h和MRT=2.06h。微囊的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Tmax=6h、Cmax=0.99μg/mL、AUC0-∞=33.67h*μg/mL、T?=25.23h和MRT=33.44h。結(jié)果表明,Tmax后移,微球制劑AUC是磷酸替米考星的六倍之多,1-42h內(nèi)在最低有效血藥濃度以上,動(dòng)物的給藥間隔時(shí)間約為兩天。結(jié)果表明:本課題研制的替米考星樹脂復(fù)合物微囊具有良好的掩味和緩釋效果。為磷酸替米考星新劑型的發(fā)展提供有效的參考。
【學(xué)位授予單位】：西南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R943;R965

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本文編號(hào)：1150014