本文關鍵詞：基于3D-QSAR、分子對接和分子動力學的高活性、高選擇性ROCK2抑制劑的設計

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【摘要】：ROCK,又稱Rho關聯(lián)含卷曲螺旋蛋白激酶,是一類絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶,是小G蛋白Rho的下游作用底物。它們在細胞增殖、細胞凋亡、基因表達等其它多種常見的細胞功能中發(fā)揮著重要的作用。目前,ROCK2抑制劑的活性研究已經非常多了,但是ROCK2抑制劑選擇性研究還十分少。事實上,大多數(shù)ROCK抑制劑會對與ROCK關系密切的AGC蛋白會產生不可忽略影響。因此,開發(fā)更有效的、選擇性更高的ROCK抑制劑很有必要。本論文主要運用3D-QSAR.分子對接和分子動力學模擬等方法研究了ROCK2抑制劑的結構與活性/選擇性的關系。在ROCK2/PKA選擇性的研究中,基于己收集的尿素衍生物的結構和活性數(shù)據(jù),我們建立了四個3D-QSAR模型,它們分別是：CoMFA活性模型,CoMFA選擇性模型,CoMSIA活性模型和CoMSIA選擇性模型。通過分析CoMFA和CoMSIA模型的等勢圖我們得到了抑制劑的活性(選擇性)與其結構的關系。分子對接結果表明ROCK2的殘基Asp176與抑制劑形成的氫鍵作用對ROCK2/PKA的選擇性起著關鍵的作用。5ns的動力學結果證明了我們對接的可靠性。最后,根據(jù)計算機組合方法的研究結果我們設計出了三個新的化合物并進行了合成和生測。合成和生測的結果表明這個化合物的活性和選擇性都有相對的改善,這進一步表明我們模型的可靠性。在ROCK2/1選擇性的研究中,把已進入臨床研究的化合物SLx2119分別對接到ROCK2和ROCK1中得到SLx2119-ROCK2和SLx2119-ROCK1復合物。再通過動力學模擬、自由能計算和自由能分解等方法研究不同的氨基酸對SLx2119-ROCK2/1復合物結合自由能的貢獻情況,找到影響ROCK2抑制劑選擇性的關鍵氨基酸殘基。
【學位授予單位】：上海應用技術學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R91
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本文編號：1138976