本文關鍵詞：抗HCV藥物TMC-435中間體的合成

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【摘要】：丙型肝炎病毒是世界各地出現慢性肝炎的主要原因,在最初的急性感染之后,大多數受感染的個體會發(fā)展成為慢性肝炎。慢性肝炎的發(fā)生和感染患者的數量不斷增加,這使得HCV的治療成為了醫(yī)藥研究焦點。目前抗HCV的治療藥物功效有限,副作用明顯,患者的耐受性差。Simeprevir(TMC-435)是一種新型的蛋白酶抑制劑,它是由楊森和Medivir聯合開發(fā)的,2013年9月,Simeprevir(商品名Sovriad)在日本上市。本論文主要目的是設計、優(yōu)化Simeprevir(TMC-435)的重要中間體的工藝路線。在文獻基礎上,本文重新設計了目標產物的合成路線,并通過條件實驗進行優(yōu)化。以2-甲基-3-硝基苯酚為起始原料,經酚羥基甲基化得到2-甲基-3-硝基苯甲醚,然后在三氯化鋁催化下進行付-克�；磻玫�2-甲基-3-硝基-4-乙酰基苯甲醚,硝基經鐵粉還原,得到2-甲基-3-氨基-4-乙�；郊酌�(中間體I)。以3-甲基-2-丁酮為起始原料,經羰基-α位溴取代,與硫脲進行環(huán)合反應,得到4-異丙基-2-氨基噻唑,在亞硝酸叔丁酯存在下,經Sandmeyer反應、與氰化亞銅反應得到酰胺化合物和氰基取代產物,再經水解反應得4-異丙基噻唑-2-甲酸,后與草酰氯反應得4-異丙基噻唑-2-甲酰氯(中間體II)。中間體II與中間體I經N-�；磻玫絅-(2-甲基-3-甲氧基-6-乙酰基苯基)-4-異丙基噻唑-2-甲酰胺,最后在t-BuOK存在下環(huán)合得目標產物。新路線經實驗證明,操作簡單,原料價廉易得,收率高,廢棄物較少,適合工業(yè)化生產。目標產物及中間體經核磁共振、紅外光譜等確證。
【關鍵詞】：丙型肝炎病毒 慢性肝炎 環(huán)合 合成
【學位授予單位】：河北科技大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R914.5
【目錄】：

• 摘要3-4
• Abstract4-7
• 第1章 緒論7-15
• 1.1 丙型肝炎病毒與疾病的簡介7-11
• 1.1.1 丙型肝炎病毒的簡介7-8
• 1.1.2 丙型肝炎的簡介8-11
• 1.2 本課題研究的內容及意義11-15
• 1.2.1 抗丙型肝炎藥物TMC-435的簡介11-12
• 1.2.2 TMC-435中間體的簡介12-13
• 1.2.3 本課題的研究內容13
• 1.2.4 本課題的研究意義13-15
• 第2章 合成路線篩選15-19
• 2.1 文獻報道的合成路線15-18
• 2.1.1 文獻報道的中間體I（2-甲基3氨基4乙�；郊酌眩┑暮铣煞椒�15-16
• 2.1.2 中間體II（4-異丙基噻唑2甲酰氯）的合成路線16-17
• 2.1.3 目標化合物1的合成17-18
• 2.2 擬采用的合成路線18-19
• 第3章 實驗部分19-39
• 3.1 試劑與儀器19-21
• 3.1.1 主要原料與試劑19-20
• 3.1.2 實驗儀器20
• 3.1.3 檢測儀器20-21
• 3.2 TMC-435中間體的合成路線的確定及放大實驗21-39
• 3.2.1 路線探索-中間體I的合成21-23
• 3.2.2 路線探索-中間體II的合成23-27
• 3.2.3 確定合成路線27-29
• 3.2.4 TMC-435中間體的放大實驗29-39
• 結論39-41
• 附錄41-55
• 參考文獻55-59
• 攻讀碩士學位期間所發(fā)表的論文59-61
• 致謝61

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1 安辰紅;抗HCV藥物TMC-435中間體的合成[D];河北科技大學;2015年

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本文編號：1132032