本文關(guān)鍵詞：瑞替加濱胃漂浮緩釋片的藥代動(dòng)力學(xué)及體內(nèi)外相關(guān)性研究

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【摘要】：癲癇是一種大腦功能失調(diào)性疾病,經(jīng)常反復(fù)突然發(fā)作。癲癇治療的首選辦法是藥物治療,大約有70%的癲癇患者對(duì)藥物治療有效,但仍然有大約三分之一的癲癇患者會(huì)出現(xiàn)耐藥性,同時(shí)目前現(xiàn)有的藥物并不能很好的遏制癲癇病的發(fā)作。所以,研制出安全性更高、療效更好的抗癲癇藥物顯得尤其重要。本課題研究的瑞替加濱(Retigabine)是一種新型抗癲癇藥,在臨床上,其主要是輔助性治療18歲及以上成人的癲癇部分發(fā)作。神經(jīng)系統(tǒng)中具一種M型鉀離子電流,其分子基礎(chǔ)是KCNQ2和KCNQ3,細(xì)胞的興奮和膜電位的穩(wěn)定性與KCNQ2/3有很大關(guān)系;瑞替加濱主要是通過作用KCNQ2/3通道來調(diào)節(jié)M型鉀電流,以此來調(diào)節(jié)細(xì)胞興奮。胃內(nèi)漂浮滯留片(tablets)是緩釋制劑的一種,也叫作漂浮藥物傳輸系統(tǒng)(Floathing Drug Delivery System,FDDS),口服后的制劑的密度低于胃液,所以可漂浮于胃液之上,食物的排空對(duì)胃內(nèi)滯留時(shí)間影響較小,所載的藥物在漂浮過程中以一定規(guī)律緩慢釋放出來,增加藥物在胃、十二指腸的吸收程度,再經(jīng)吸收后一部分在胃內(nèi)局部發(fā)揮作用,一部分進(jìn)入體循環(huán)。瑞替加濱在胃中易溶解,但隨著PH值升高,溶解度大大降低,因此在普通片劑中,瑞替加濱的生物利用度,僅達(dá)到60%。將瑞替加濱制成胃漂浮片,有助于瑞替加濱在胃中釋放,促進(jìn)在小腸的吸收,提高生物利用度。本文全文內(nèi)容如下:目的:分別測(cè)定瑞替加濱胃漂浮緩釋片、普通片在兔子及比格犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),并對(duì)兩種制劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行了比較,考察瑞替加濱胃漂浮緩釋片是否具有緩釋特征,同時(shí)建立了瑞替加濱胃漂浮緩釋片體外釋放度的檢測(cè)方法,并比較其體外釋放與在比格犬體內(nèi)釋放的的相關(guān)性。方法:建立HPLC/MS/MS法測(cè)定兔子、比格犬單劑量和多劑量口服瑞替加濱胃漂浮緩釋片(50mg,300mg)與瑞替加濱普通片(50mg,100mg)后血漿中瑞替加濱的濃度,采用t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)瑞替加濱的血藥濃度時(shí)間數(shù)據(jù)用采用DAS 2.1.1程序藥物動(dòng)力學(xué)過程進(jìn)行模擬,計(jì)算相關(guān)參數(shù)。瑞替加濱胃漂浮緩釋片的體外釋放行為用釋放度測(cè)定法進(jìn)行研究,采用相似因子法評(píng)價(jià)瑞替加濱胃漂浮緩釋片與瑞替加濱普通片釋放度的相似程度,并依據(jù)Wagner-Nelson方程計(jì)算瑞替加濱胃漂浮緩釋片體外釋放百分?jǐn)?shù)和對(duì)應(yīng)相同時(shí)間點(diǎn)的體內(nèi)吸收百分率,并對(duì)釋放百分?jǐn)?shù)和吸收百分率進(jìn)行相關(guān)性的研究。結(jié)果:兔子中單次給藥后主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)表明,緩釋片和普通片中瑞替加濱的Tmax分別為(7.6±2.966)h和(4.2±3.493)h;Cmax分別為(2.656±0.009)mg/L和(2.777±0.94)mg/L;AUC(0~24h)分別為(35.673±14.11)mg.h/L和(26.899±9.41)mg.h/L;MRT(0~24h)分別為(12.478±3.709)h和(8.665±1.217)h。瑞替加濱緩釋片兔子單次給藥的相對(duì)生物利用度為132.40%。兔子多次給藥后主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)表明,緩釋片和普通片中瑞替加濱的Tmax分別為(10.8±7.694)h和(7.8±3.213)h:Cmax分別為(2.369±1.108)mg/L和(3.198±0.925)mg/L;AUC(0~24h)分別為(41.41±29.27)mg.h/L和(45.06±30.767)mg.h/L;AUCss分別為(32.923±18.86)mg.h/L和(11.601±6.82)mg.h/L;DF分別為(1.542±0.57)和(1.989±1.05);MRT(0~24h)分別為(14.03±3.189)h和(13.044±1.985)h;Cmin分別為(0.4 0±1.015)mg/L和(0.845±1.40)mg/L;Cav分別為(1.372±0.786)mg/L和(1.989±1.053)mg/L。比格犬中單次給藥后主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)表明,胃漂浮緩釋片和普通片中瑞替加濱的Tmax分別為(7.25±0.689)h和(1.833±0.516)h;Cmax分別為(0.307±0.2)mg/L以和(0.328±0.059)mg/L;AUC(0~24h)分別為(3.511±2.509)mg.h/L和(1.995±1.471)mg.h/L;MRT(0~24h)分別為(11.258±0.979)h和(6.788±2.613)h,瑞替加濱胃漂浮緩釋片比格犬單次給藥的相對(duì)生物利用度為181.55%。比格犬多次給藥后主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)表明,緩釋片和普通片中瑞替加濱的Tmax分別為(7.333±0.516)h和(2.083±3.649)h;Cmax分別為(0.788±0.336)mg/L以和(0.794±0.086)mg/L;AUC(0~24h)分別為(13.997±8.46)mg.h/L和(16.139±1.279)mg.h/L;AUCss分別為(11.36±6.88)mg.h/L和(3.482±0.681)mg.h/L;Cmin分別為(0.376±0.17)mg/L和(0.358±0.12)mg/L;DF分別為(0.918±0.18)和0.89±0.223);MRT(0~24h)分別為(14.27±2.319)h和(16.922±0.74)h。兩種制劑的相似因子為10.6550,說明兩種劑型體外釋放度不相似。經(jīng)DAS2.1.1程序擬合,發(fā)現(xiàn)瑞替加濱胃漂浮緩釋片中瑞替加濱的體內(nèi)過程為一室模型,試驗(yàn)制劑的體內(nèi)吸收百分率與體外釋放百分率相關(guān)系數(shù)為0.9658。結(jié)論:在兔子單次給藥試驗(yàn)中,普通片與胃漂浮緩釋片中瑞替加濱的Tmax經(jīng)非參數(shù)秩和檢驗(yàn),AUC(0~24h)、Cmax和MRT(0~24h)經(jīng)t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì),結(jié)果顯示,兩種制劑AUC(0~24h)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,MRT(0~24h)和Tmax具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,Cmax無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明胃漂浮緩釋片無突釋現(xiàn)象,且具有一定的緩釋作用;多次給藥中,兩種制劑AUC(0~24h)無有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,DF無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明胃漂浮緩釋片波動(dòng)系數(shù)與普通片無顯著差異;瑞替加濱在比格犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的研究中,單次給藥相對(duì)生物利用度為181.55%,說明緩釋片生物利用度明顯提高。兩種制劑AUC(0~24h)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,Tmax具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明瑞替加濱胃漂浮緩釋片具緩釋效果;多次給藥中,AUC(0~24h)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,兩種制劑Cmax、Cmin無顯著性差異,DF無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明多次給藥時(shí),試驗(yàn)制劑與參比制劑穩(wěn)態(tài)效果相差不大。兩種制劑的體外釋放行為不同,瑞替加濱胃漂浮緩釋片在比格犬的體內(nèi)吸收分?jǐn)?shù)與體外釋放度具有相關(guān)性。
【關(guān)鍵詞】：瑞替加濱 胃漂浮緩釋片 藥代動(dòng)力學(xué) 體內(nèi)外相關(guān)性
【學(xué)位授予單位】：安徽中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R965
【目錄】：

• 中文摘要8-11
• Abstract11-15
• 中英文縮略詞表（Abbreivation）15-17
• 前言17-21
• 第一章 瑞替加濱胃漂浮緩釋片兔子體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究21-47
• 1 兔子體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)21-47
• 材料21-22
• 方法22-47
• 1.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)22-23
• 1.2 血漿中瑞替加濱濃度測(cè)定方法23
• 1.2.1 LC-MS-MS條件:23
• 1.2.2 血漿樣品的處理23
• 1.3 方法確證23-32
• 1.3.1 方法專屬性的考察23-26
• 1.3.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備26-27
• 1.3.3 準(zhǔn)確度27-28
• 1.3.4 精密度28-29
• 1.3.5 定量下限29
• 1.3.6 回收率考察與基質(zhì)效應(yīng)29-30
• 1.3.7 穩(wěn)定性考察30-32
• 1.4 結(jié)果計(jì)算及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理方法32-33
• 1.4.1 單劑量給藥32-33
• 1.4.2 多劑量給藥33
• 1.4.3 統(tǒng)計(jì)分析方法33
• 1.5 單劑量給藥試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)33-47
• 1.5.1 單次給藥試驗(yàn)33-40
• 1.5.2 多次給藥試驗(yàn)40-47
• 第二章 瑞替加濱胃漂浮緩釋片比格犬體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究47-76
• 藥品47-48
• 方法48-76
• 2.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)48-49
• 2.2 血藥濃度分析49
• 2.2.1 LC-MS-MS條件49
• 2.2.3 血漿處理辦法49
• 2.3 方法確證49-58
• 2.3.1 方法專屬性的考察49-52
• 2.3.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備52-53
• 2.3.3 準(zhǔn)確度53-54
• 2.3.4 精密度考察54-55
• 2.3.5 定量下限55
• 2.3.6 提取回收率考察與基質(zhì)效應(yīng)55-56
• 2.3.7 穩(wěn)定性考察56-58
• 2.4 結(jié)果計(jì)算及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理方法58-59
• 2.4.1 單劑量給藥58
• 2.4.2 多劑量給藥58-59
• 2.4.3 統(tǒng)計(jì)分析方法59
• 2.5 單劑量給藥試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)59-76
• 2.5.1 單次給藥試驗(yàn)59-67
• 2.5.2 多次給藥試驗(yàn)67-76
• 第三章 瑞替加濱胃漂浮緩釋片的體內(nèi)吸收度及體外釋放度相關(guān)性研究76-86
• 3.1 方法和材料76-79
• 3.1.1 瑞替加濱胃漂浮緩釋片的體外釋放度實(shí)驗(yàn)76-77
• 3.1.2 最大吸收波長(zhǎng)掃描77
• 3.1.3 線性77
• 3.1.4 溶液穩(wěn)定性77
• 3.1.5 取樣方法的選擇與濾膜吸附試驗(yàn)77
• 3.1.6 精密度試驗(yàn)77-78
• 3.1.7 回收率試驗(yàn)78
• 3.1.8 轉(zhuǎn)速的選擇78
• 3.1.9 釋放度方法的限度78
• 3.1.10 瑞替加濱緩釋片與普通片的體外釋放度相似因子法評(píng)價(jià)78-79
• 3.1.11 體內(nèi)吸收率-時(shí)間的吸收曲線擬合79
• 3.1.12 體外釋放與體內(nèi)吸收相關(guān)性研究79
• 3.2 結(jié)果79-86
• 3.2.1 最大吸收波長(zhǎng)掃描79
• 3.2.2 溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)79-80
• 3.2.3 線性關(guān)系考察80-81
• 3.2.4 取樣方法的選擇與濾膜吸附試驗(yàn)81
• 3.2.5 回收率試驗(yàn)81-82
• 3.2.6 轉(zhuǎn)速的選擇82-83
• 3.2.7 精密度試驗(yàn)83
• 3.2.8 兩種制劑的體外釋放釋放度數(shù)據(jù)及釋放曲線83-84
• 3.2.9 瑞替加濱胃漂浮型緩釋片的體內(nèi)過程84-86
• 第四章 討論與總結(jié)86-91
• 4.1 分析方法學(xué)86-87
• 4.1.1 流動(dòng)相的優(yōu)化86
• 4.1.2 內(nèi)標(biāo)物的選擇86-87
• 4.1.3 血樣處理方法的篩選87
• 4.2 藥代動(dòng)力學(xué)87-89
• 4.2.1 動(dòng)物的選擇87
• 4.2.2 采血時(shí)間的確定87-88
• 4.2.3 單劑量給藥.服受試制劑和參比制劑88
• 4.2.4 多劑量給藥.服受試制劑與參比制劑88-89
• 4.3 結(jié)論89-91
• 參考文獻(xiàn)91-96
• 綜述96-104
• 參考文獻(xiàn)102-104
• 個(gè)人簡(jiǎn)介104-105
• 致謝105

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前2條

1 夏錦輝,劉昌孝;固體藥物制劑的體外溶出度的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)分析[J];中國(guó)藥學(xué)雜志;2000年02期

2 盧駿,吳濤,胡建平,潘衛(wèi)三;格列齊特緩釋片的制備及體外釋放度[J];中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志;2004年07期

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本文編號(hào)：1121315