本文關(guān)鍵詞：阿托伐他汀鈣分散片處方優(yōu)選及制備工藝研究

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【摘要】：本課題以微溶性藥物阿托伐他汀鈣(Atorvastatin Calcium,ATORVASTATIN CA,簡稱ATC)為目標(biāo)藥物,制備阿托伐他汀鈣分散片(ATC-DTs),以藥物的崩解時限、硬度、制劑的穩(wěn)定性、溶出度等為指標(biāo)對處方篩選和優(yōu)化,進(jìn)行了崩解劑、填充劑、黏合劑等處方初選的單因素考察實驗,并通過正交設(shè)計實驗對初選處方進(jìn)行了優(yōu)化;考察了濕法制粒壓片制備工藝過程中的顆粒的粒徑與流動性的關(guān)系,干燥的溫度,顆粒的含水量,環(huán)境的相對濕度對制劑的影響;建立了藥物制劑的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn),進(jìn)行了高溫、高濕、光照等穩(wěn)定性的考察。確定了最佳生產(chǎn)處方和制備工藝,通過三批中試生產(chǎn),經(jīng)質(zhì)量檢查,完全符合質(zhì)量要求,達(dá)到了預(yù)期的目的。本分散片為國外專利解禁后的國內(nèi)生產(chǎn)提供了濕法制粒壓片的處方及制備工藝,彌補(bǔ)了這方面的而不足。研究內(nèi)容包括:1、建立藥物制劑的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)為保證能夠準(zhǔn)確測定藥物含量,確保制劑質(zhì)量,建立了阿托伐他汀鈣的高效液相色譜法(HPLC)分析方法,并進(jìn)行方法學(xué)考察,結(jié)果表明,阿托伐他汀鈣在5μg·mL-1~200μg·mL-1的濃度范圍內(nèi),其檢測的峰面積與對照品的濃度梯度能呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系,(r=0.9999)。建立的ATC-DTs的HPLC分析方法的系統(tǒng)適應(yīng)性良好、方法專屬性高,精密度、回收率、重復(fù)性均符合要求。建立了ATC-DTs的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn),如:外觀性狀、重量差異、崩解時限、分散均勻性、溶出度、含量均勻度、片劑脆碎度、含量測定等質(zhì)量檢測標(biāo)準(zhǔn)及方法。實驗證明,該HPLC分析方法為處方篩選、溶出度方法的建立、制備工藝的篩選、質(zhì)量檢測和穩(wěn)定性的研究提供了準(zhǔn)確、靈敏、可靠的考察依據(jù),該檢測方法適用于ATC-DTs的分析檢測和質(zhì)量控制。2、處方的篩選、優(yōu)化及制備工藝的優(yōu)化采用濕法制粒工藝制備ATC-DTs。為了研究并制備ATC-DTs,本論文首先對該處方的崩解劑、填充劑、黏合劑的種類進(jìn)行了篩選后,進(jìn)而對其崩解劑、填充劑、黏合劑的用量以及崩解劑聯(lián)合使用的比例、加入方式等進(jìn)行考察,另外,考察了ATC原料藥的粉體學(xué)性質(zhì),如:ATC原料藥粉末的休止角、壓縮性及吸濕性考察。并且對所制備的分散片顆粒的物理性質(zhì),如:顆粒的含水量、休止角、臨界相對濕度、顆粒干燥的溫度及時間等制備工藝和環(huán)境因素進(jìn)行考察。最后使用正交設(shè)計實驗對處方進(jìn)行優(yōu)化,以崩解時限、外觀等為指標(biāo),篩選最佳處方,得到ATC-DTs的最優(yōu)處方。3、阿托伐他汀鈣分散片的溶出條件的篩選溶出條件的篩選有利于確保同一制劑的不同生產(chǎn)批次的產(chǎn)品能在體外具有同等質(zhì)量,使其能對不同的病患均能有相同的生物等效性。根據(jù)溶出率的數(shù)據(jù),繪制出溶出曲線,藥物的體外釋放速率和程度就能直觀的被反映出來。本文通過對阿托伐他汀鈣溶出方法、溶出介質(zhì)、溶出時轉(zhuǎn)速的比較與篩選,擬定ATC-DTs的溶出度的檢測方法及檢測時間。在此基礎(chǔ)上,有利于建立本文所研制的ATC-DTs的體外質(zhì)量研究。4、阿托伐他汀鈣分散片的質(zhì)量控制為了達(dá)到控制ATC-DTs質(zhì)量并且提高其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的,本文對所制備的分散片進(jìn)行了質(zhì)量評估的實驗。本質(zhì)量控制的研究內(nèi)容包括ATC-DTs的外觀性狀、重量差異檢查、崩解時限檢查、分散均勻性檢查、溶出度測定、含量均勻度檢查以及片劑脆碎度、含量測定等的檢查,通過質(zhì)量評價,有效的控制了分散片的質(zhì)量,確保了片劑的質(zhì)量穩(wěn)定性,擬定了分散片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。該研究部分為實現(xiàn)大批量生產(chǎn)提供了可靠的數(shù)據(jù),并為在大生產(chǎn)過程中質(zhì)量的可控性提供了可參考的依據(jù)。5、碳酸鈣的含量對阿托伐他汀鈣分散片溶出度、穩(wěn)定性的影響及影響因素的考察碳酸鈣在處方中作為穩(wěn)定劑,在預(yù)實驗和文獻(xiàn)資料的基礎(chǔ)上,通過調(diào)整碳酸鈣在最優(yōu)處方中的使用比例;通過穩(wěn)定性試驗,以主藥含量和溶出度為指標(biāo),判斷碳酸鈣的量對穩(wěn)定性的影響;試驗表明,ATC在高溫、高濕、光照的條件下藥物含量略有所降低,碳酸鈣的加入可以起到穩(wěn)定作用,但碳酸鈣加入的量對制劑的質(zhì)量有影響,加入的量少起不到穩(wěn)定作用,若量多制劑的穩(wěn)定性提高,但藥物的溶出度則降低,故應(yīng)控制碳酸鈣的量使其既能保證制劑的穩(wěn)定性又不影響藥物的溶出。本研究的意義在于對ATC-DTs進(jìn)行了處方和工藝的改革,彌補(bǔ)了上市產(chǎn)品粉末直接壓片的分散片的不足。本論文采用傳統(tǒng)的濕法制粒壓片法,使用碳酸鈣作為穩(wěn)定劑,去除了十二烷基硫酸鈉(SDS),避免了SDS引入的毒性,該制備工藝成本低,工藝、設(shè)備簡單,一般的制藥企業(yè)均可生產(chǎn)。除此之外,本論文還對碳酸鈣含量對ATC-DTs的穩(wěn)定性進(jìn)行了系統(tǒng)的研究,而目前尚未見到這方面報道,具有一定的新穎性。本論文的主旨為研制出工藝簡單、質(zhì)量穩(wěn)定的ATC-DTs。
【關(guān)鍵詞】：阿托伐他汀鈣 分散片 質(zhì)量評價 穩(wěn)定性
【學(xué)位授予單位】：河南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R943
【目錄】：

• 摘要4-6
• Abstract6-9
• 英文縮寫詞語表9-14
• 引言14-20
• 1 阿托伐他汀鈣分散片處方前研究20-30
• 1.1 儀器與試藥20
• 1.1.1 儀器20
• 1.1.2 試劑20
• 1.2 分析方法學(xué)建立20-25
• 1.2.1 色譜條件20-21
• 1.2.2 測定波長的選擇21
• 1.2.3 系統(tǒng)適應(yīng)性試驗21-22
• 1.2.4 方法專屬性試驗22
• 1.2.5 線性關(guān)系的考察22-23
• 1.2.6 方法的精密度試驗23-24
• 1.2.7 原料藥的含量測定24
• 1.2.8 回收率實驗24-25
• 1.2.9 樣品溶液穩(wěn)定性試驗25
• 1.3 阿托伐他汀鈣分散片質(zhì)量考察指標(biāo)及測定方法25-28
• 1.3.1 外觀性狀25-26
• 1.3.2 重量差異檢查26
• 1.3.3 崩解時限檢查26
• 1.3.4 分散均勻性檢查26
• 1.3.5 溶出度檢查26-27
• 1.3.6 含量均勻度檢查27-28
• 1.3.7 片劑脆碎度檢查28
• 1.3.8 含量測定28
• 1.4 討論與小結(jié)28-30
• 2 阿托伐他汀鈣分散片的制備及處方優(yōu)化30-44
• 2.1 儀器和材料30
• 2.1.1 儀器30
• 2.1.2 材料30
• 2.2 阿托伐他汀鈣原料藥粉體學(xué)性質(zhì)研究30-33
• 2.2.1 休止角30-31
• 2.2.2 壓縮性考察31-32
• 2.2.3 吸濕性考察32-33
• 2.3 阿托伐他汀鈣分散片處方的初步篩選33-36
• 2.3.1 崩解劑的篩選33-35
• 2.3.2 填充劑的選擇35
• 2.3.3 黏合劑的篩選35-36
• 2.3.4 碳酸鈣用量的篩選36
• 2.4 顆粒物理性質(zhì)的考察36-40
• 2.4.1 顆粒含水量的測定36-37
• 2.4.2 顆粒休止角的測定37-38
• 2.4.3 顆粒臨界相對濕度的測定38-39
• 2.4.4 不同干燥溫度下顆粒的含水量39-40
• 2.4.5 藥物顆粒在不同貯藏溫度下的穩(wěn)定性40
• 2.4.6 藥物顆粒在不同貯藏濕度下的穩(wěn)定性40
• 2.5 處方優(yōu)化40-41
• 2.5.1 正交試驗因素水平表40
• 2.5.2 正交試驗40-41
• 2.6 結(jié)果與討論41-44
• 3 阿托伐他汀鈣分散片溶出度條件的篩選44-52
• 3.1 儀器與試劑44
• 3.1.1 儀器44
• 3.1.2 試劑44
• 3.2 溶出介質(zhì)及溶出方法的確定44-50
• 3.2.1 溶出介質(zhì)的篩選44-48
• 3.2.2 轉(zhuǎn)速的篩選48-50
• 3.3 溶出對比試驗50
• 3.4 結(jié)果與討論50-52
• 4 阿托伐他汀鈣分散片的質(zhì)量控制52-58
• 4.1 儀器與材料52
• 4.1.1 儀器52
• 4.1.2 試劑52
• 4.2 阿托伐他汀鈣分散片的質(zhì)量控制結(jié)果52-55
• 4.2.1 外觀性狀52-53
• 4.2.2 重量差異檢查53
• 4.2.3 崩解時限檢查53
• 4.2.4 分散均勻性檢查53-54
• 4.2.5 溶出度檢查54
• 4.2.6 含量均勻度檢查54
• 4.2.7 片劑脆碎度檢查54-55
• 4.2.8 含量測定55
• 4.3 討論與結(jié)果55-58
• 5 阿托伐他汀鈣分散片影響因素及穩(wěn)定性的初步考察58-68
• 5.1 儀器與材料58
• 5.1.1 儀器58
• 5.1.2 材料58
• 5.2 碳酸鈣的含量與溶出度的關(guān)系58-59
• 5.3 碳酸鈣對阿托伐他汀鈣穩(wěn)定性的影響59-61
• 5.4 藥物顆粒在不同貯藏溫度、濕度下的穩(wěn)定性61-62
• 5.4.1 藥物顆粒在不同貯藏溫度下的穩(wěn)定性61-62
• 5.4.2 藥物顆粒在不同貯藏濕度下的穩(wěn)定性62
• 5.5 高溫試驗62-63
• 5.6 高濕試驗63-64
• 5.7 光照試驗64-65
• 5.8 結(jié)果與討論65-68
• 全文結(jié)論和展望68-70
• 參考文獻(xiàn)70-74
• 致謝74-76
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄76-77

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本文編號：1109933