本文關(guān)鍵詞：流化床制備富馬酸二甲酯緩釋微丸的處方和工藝參數(shù)的量化篩選

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【摘要】：富馬酸二甲酯(Dimethyl Fumarate,DMF)工業(yè)方面主要用作皮鞋、食品的抑霉劑,是一種高效的抗菌劑。臨床上主要用于治療多發(fā)性硬化癥,富馬酸二甲酯的達(dá)峰Tmax為2-2.5h。本品具有辛辣的味道,易導(dǎo)致臉紅、腹痛、腹瀉、惡心等不良反應(yīng)。因此富馬酸二甲酯適合制成緩釋制劑。DMF緩釋制劑可以減少因富馬酸二甲酯突釋造成的不良反應(yīng),減少對胃部的刺激。DMF緩釋制劑可以減少給藥次數(shù),提高病人的順應(yīng)性。采用離心造粒法制備空白丸芯,通過單因素實(shí)驗(yàn)和正交試驗(yàn)對工藝參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化,得到了最佳的工藝為:圓盤轉(zhuǎn)速12Hz,進(jìn)液速度15-50r.min-1,霧化壓力1.2bar,拋光時(shí)間8min,收率為90%,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在制備過程中,主機(jī)的轉(zhuǎn)速影響最大。相比于其他方法,此方法所制空白丸芯外觀美觀,圓整度高,硬度適宜,粒徑分布集中,質(zhì)量穩(wěn)定,收率明顯提高。以APAP為模型藥,以空白丸芯為母核,用流化床底噴液相層積法制備含藥微丸,通過正交試驗(yàn)對處方和工藝進(jìn)行優(yōu)化,制得了質(zhì)量穩(wěn)定的含藥微丸,以乙基纖維素為包衣材料,對含藥微丸進(jìn)行包衣。通過單因素考察確定了醇溶液包衣的處方和工藝參數(shù),用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化了醇溶液包衣的包衣液處方中影響較大的;通過單因素實(shí)驗(yàn)確定了確定了水分散體包衣的處方和工藝,用星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法優(yōu)化了水分散體包衣工藝。通過實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以發(fā)現(xiàn),乙基纖維素水分散體包衣的處方更簡單,工藝更易操作。此實(shí)驗(yàn)對富馬酸二甲酯緩釋微丸的制備具有一定的指導(dǎo)性意義。富馬酸二甲酯處方前研究顯示:富馬酸二甲酯在蒸餾水和甲醇溶液中較穩(wěn)定,可以滿足對體外分析的需求。建立了高相液相色譜法用于富馬酸二甲酯的含量測定及體外釋放度的測定,該方法簡單易行,結(jié)果準(zhǔn)確、穩(wěn)定,重現(xiàn)性高。經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證,該方法完全可以用于富馬酸二甲酯體外質(zhì)量的分析。采用液相層積法制得含藥丸芯,以Eudragit L30D-55為包衣材料,用流化床液相層積法制備富馬酸二甲酯緩釋微丸,用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化了Eudragit L30D-55水分散體包衣的包衣處方和包衣工藝,液相層積法制備富馬酸二甲酯緩釋微丸的最佳處方為:包衣液濃度5%、包衣增重4%、抗黏劑87.4%、抗靜電劑2%;最佳工藝為:投料量130g、鼓風(fēng)壓力0.25bar、進(jìn)液流速4r.min-1、霧化壓力0.21bar、進(jìn)風(fēng)溫度33.3℃。制備的富馬酸二甲酯緩釋微丸外觀圓潤光滑、含量均勻、體外釋放具有良好的緩釋效果。對富馬酸二甲酯緩釋微丸進(jìn)行穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的初步研究,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明富馬酸二甲酯緩釋微丸在強(qiáng)光照條件下較穩(wěn)定,能夠達(dá)到很好的緩釋效果,對高溫和濕度較敏感,在儲(chǔ)存、運(yùn)輸過程中需要注意做好防潮防高溫措施。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,利用流化床液相層積法所制得的富馬酸二甲酯緩釋微丸,質(zhì)量可靠,釋放良好,達(dá)到了預(yù)期的期望。
【關(guān)鍵詞】：富馬酸二甲酯 緩釋微丸 流化床 Minitab 星點(diǎn)設(shè)計(jì) 量化控制
【學(xué)位授予單位】：青島科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R943
【目錄】：

• 摘要3-5
• Abstract5-14
• 第一章 前言14-26
• 1 富馬酸二甲酯及其作理用機(jī)理14-15
• 2 微丸介紹15-17
• 2.1 微丸及其優(yōu)點(diǎn)15-16
• 2.2 微丸的分類16
• 2.3 微丸的制備16-17
• 2.3.1 離心造粒制備法16
• 2.3.2 滾動(dòng)成丸法16
• 2.3.3 沸騰床制粒包衣法16-17
• 2.3.4 擠壓-滾圓成丸法17
• 2.3.5 其他制備微丸方法17
• 3 膜控包衣及其膜控包衣材料的介紹17-20
• 3.1 包衣技術(shù)17
• 3.2 膜控包衣材料17-20
• 3.2.1 水不溶性聚合物17-20
• 3.2.2 水溶性聚合物20
• 4 流化床20-22
• 5 離心造粒設(shè)備簡介22-23
• 6 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理23-25
• 7 立題依據(jù)和研究內(nèi)容25-26
• 第二章 離心造粒工藝以及處方參數(shù)的量化篩選26-35
• 1 儀器和試藥26
• 1.1 儀器26
• 1.2 試藥26
• 2 方法與結(jié)果26-33
• 2.1 離心造粒法制備空白微丸26-27
• 2.1.1 離心造粒法26
• 2.1.2 層積制丸法26-27
• 2.1.3 空白丸芯的制備流程27
• 2.2 處方因素和工藝因素的研究27-29
• 2.3 離心造粒工藝條件的優(yōu)化29-31
• 2.4 處方和工藝重現(xiàn)性驗(yàn)證31
• 2.5 微丸的粉體學(xué)性質(zhì)考察31-33
• 2.5.1 外觀31
• 2.5.2 圓整度31-32
• 2.5.3 堆密度32
• 2.5.4 脆碎度32
• 2.5.5 收率32
• 2.5.6 休止角32
• 2.5.7 粒度分布32-33
• 2.6 處方工藝的確定33
• 3 討論33-34
• 4 本章小結(jié)34-35
• 第三章 流化床上藥工藝和處方參數(shù)的篩選35-52
• 1 儀器和試藥35
• 1.1 儀器35
• 1.2 試藥35
• 2 方法與結(jié)果35-50
• 2.1 模型藥物的選擇35-36
• 2.2 模型藥物體外分析方法的建立36-39
• 2.2.1 模型藥含量測定方法36
• 2.2.2 最大檢測波長的確定36-37
• 2.2.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制37-38
• 2.2.4 藥物溶液穩(wěn)定性考察38
• 2.2.5 精密度試驗(yàn)38
• 2.2.6 回收率實(shí)驗(yàn)38-39
• 2.2.7 含量測定39
• 2.3 流化床制備模型藥含藥微丸39-50
• 2.3.1 流化床上藥的工藝的篩選39
• 2.3.2 流化床上藥工藝流程39-41
• 2.3.3.2 投料量的考察40-41
• 2.3.3.3 鼓風(fēng)壓力的考察41
• 2.3.3.4 霧化壓力41
• 2.3.3.5 進(jìn)液流速的選擇41
• 2.3.3.6 進(jìn)風(fēng)溫度的選擇41
• 2.3.4 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)41-44
• 2.3.5 流化床上藥處方單因素考察44-47
• 2.3.5.1 粘合劑的選擇44-45
• 2.3.5.2 溶媒的選擇45
• 2.3.5.3 上藥溶液的配制45
• 2.3.5.4 上藥增重的考察45-46
• 2.3.5.5 抗黏劑種類及用量的考察46-47
• 2.3.6 正交試驗(yàn)優(yōu)化上藥處方47-49
• 2.3.7 上藥處方的確定和驗(yàn)證49-50
• 3 討論50-51
• 4 本章小結(jié)51-52
• 第四章 膜控型包衣工藝和處方參數(shù)量化篩選52-78
• 1 儀器和試藥52-53
• 1.1 儀器52
• 1.2 試藥52-53
• 2 方法和結(jié)果53-75
• 2.1 模型藥釋放度的測定方法53
• 2.1.1 釋放介質(zhì)的選擇53
• 2.1.2 測定條件53
• 2.1.3 釋放介質(zhì)中藥物濃度的測定53
• 2.1.3.1 測定波長的選擇53
• 2.1.3.2 釋放度測定方法53
• 2.2 乙基纖維素流化床包衣處方和工藝的考察53-55
• 2.2.1 乙基纖維素溶液的配制54
• 2.2.2 噴液方式的選擇54
• 2.2.3 投料量考察54
• 2.2.4 鼓風(fēng)壓力考察54
• 2.2.5 霧化壓力考察54
• 2.2.6 包衣流速考察54-55
• 2.2.7 進(jìn)風(fēng)溫度考察55
• 2.3 乙基纖維素醇溶液包衣處方的單因素考察55-68
• 2.3.155-58
• 2.3.1.1 包衣增重的考察55-56
• 2.3.1.2 抗黏劑的用量的考察56
• 2.3.1.3 增塑劑用量的考察56-57
• 2.3.1.4 抗靜電劑的考察57-58
• 2.3.1.5 包衣液濃度的考察58
• 2.3.2 星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法優(yōu)化乙基纖維素醇溶液包衣液處方58-63
• 2.3.2.1 綜合評分值59
• 2.3.2.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)59-60
• 2.3.2.3 模型擬合60-61
• 2.3.2.4 效應(yīng)面優(yōu)化和預(yù)測61-63
• 2.3.2.5 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)63
• 2.3.3 流化床水溶媒包衣處方和工藝的考察63-66
• 2.3.3.1 乙基纖維素水分散體溶液的配制64
• 2.3.3.2 噴液方式的選擇64
• 2.3.3.3 投料量考察64
• 2.3.3.4 鼓風(fēng)壓力考察64
• 2.3.3.5 霧化壓力考察64-65
• 2.3.3.6 包衣流速考察65
• 2.3.3.7 進(jìn)風(fēng)溫度考察65-66
• 2.3.4 乙基纖維素水分散體包衣液處方的篩選66-68
• 2.3.4.1 包衣增重的篩選66-67
• 2.3.4.2 增塑劑67
• 2.3.4.3 抗黏劑的考察67
• 2.3.4.4 致孔劑的考察67-68
• 2.3.4.5 抗靜電劑考察68
• 2.4 星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法優(yōu)化乙基纖維素水分散體工藝68-75
• 2.4.1 星點(diǎn)設(shè)計(jì)68
• 2.4.2 綜合評分值68-69
• 2.4.3 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)69-70
• 2.4.4 模型擬合70-71
• 2.4.5 效應(yīng)面優(yōu)化和預(yù)測71-75
• 2.4.6 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)75
• 3 討論75-76
• 4 本章小結(jié)76-78
• 第五章 富馬酸二甲酯膜控型緩釋微丸的制備78-102
• 1 儀器和試藥78
• 1.1 儀器78
• 1.2 試藥78
• 2 方法和結(jié)果78-100
• 2.1 處方前研究78-81
• 2.1.1 富馬酸二甲酯含量測定方法78
• 2.1.2 檢測波長的確認(rèn)78-79
• 2.1.2 色譜條件79
• 2.1.3 線性關(guān)系考察79
• 2.1.4 溶液穩(wěn)定性考察79-80
• 2.1.5 精密度考察80
• 2.1.6 回收率實(shí)驗(yàn)80-81
• 2.1.7 含量測定法81
• 2.2 釋放度測定方法81-84
• 2.2.1 釋放介質(zhì)的選擇81
• 2.2.2 測定條件81
• 2.2.3 釋放介質(zhì)中藥物濃度的測定81-84
• 2.2.3.1 測定波長的選擇81-82
• 2.2.3.2 測定法82
• 2.2.3.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制82-83
• 2.2.3.4 富馬酸二甲酯在不同PH介質(zhì)中的穩(wěn)定性83
• 2.2.3.5 富馬酸二甲酯原料藥在蒸餾水中溶出考察83-84
• 2.3 富馬酸二甲酯含藥微丸的制備84-89
• 2.3.1 離心造粒法制備空白丸芯84
• 2.3.2 富馬酸二甲酯流化床上藥84
• 2.3.2.1 上藥溶液的配制84
• 2.3.3 富馬酸二甲酯上藥工藝84-85
• 2.3.3.1 噴液方式的選擇84
• 2.3.3.2 投料量的考察84
• 2.3.3.3 鼓風(fēng)壓力的考察84
• 2.3.3.4 霧化壓力84-85
• 2.3.3.4 進(jìn)液流速的選擇85
• 2.3.3.5 進(jìn)風(fēng)溫度的選擇85
• 2.3.4 富馬酸二甲酯流化床包衣85-87
• 2.3.4.1 Eudragit L30D-55包衣液的配制85
• 2.3.4.2 噴液方式的選擇85
• 2.3.4.3 投料量考察85
• 2.3.4.4 鼓風(fēng)壓力考察85
• 2.3.4.5 包衣流速考察85-86
• 2.3.4.6 霧化壓力考察86
• 2.3.4.7 進(jìn)風(fēng)溫度考察86-87
• 2.3.5 Eudragit L30D-55水分散體包衣液處方的篩選87-89
• 2.3.5.1 包衣液濃度的考察87
• 2.3.5.2 包衣增重的篩選87-88
• 2.3.5.3 增塑劑88
• 2.3.5.4 抗黏劑的考察88-89
• 2.3.5.5 致孔劑的考察89
• 2.3.5.6 抗靜電劑考察89
• 2.4 星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法優(yōu)化Eudragit水分散體包衣處方和工藝89-100
• 2.4.1 工藝優(yōu)化89-100
• 2.4.1.1 模型擬合90-91
• 2.4.1.2 效應(yīng)面優(yōu)化和預(yù)測91-94
• 2.4.1.3 工藝驗(yàn)證94-96
• 2.4.2.1 模型擬合96-97
• 2.4.2.2 效應(yīng)面優(yōu)化和預(yù)測97-99
• 2.4.2.3 處方驗(yàn)證99-100
• 3 討論100-101
• 4 本章小結(jié)101-102
• 第六章 富馬酸二甲酯緩釋微丸穩(wěn)定考察102-107
• 1 儀器和試藥102
• 1.1 儀器102
• 1.2 試藥102
• 2 方法與結(jié)果102-106
• 2.1 檢查項(xiàng)目102-103
• 2.1.1 外觀性狀102
• 2.1.2 含量測定102
• 2.1.3 釋放度測定102-103
• 2.2 影響因素試驗(yàn)103-105
• 2.2.1 高溫試驗(yàn)103
• 2.2.2 高濕度試驗(yàn)103-105
• 2.2.3 強(qiáng)光照試驗(yàn)105
• 2.3 加速試驗(yàn)105-106
• 2.4 長期試驗(yàn)106
• 3 討論106
• 4 本章小結(jié)106-107
• 全文總結(jié)107-109
• 參考文獻(xiàn)109-111
• 致謝111-112
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄112-113

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：1091357