本文關(guān)鍵詞：苯并噻嗪-4-酮-3-（繞丹寧不飽和酮）酰胺的合成與生物活性

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【摘要】：癌癥和炎癥是嚴(yán)重威脅人類生命健康的常見(jiàn)疾病,現(xiàn)有臨床治療藥物因存在選擇性差、毒副作用大、易產(chǎn)生耐藥等缺陷而導(dǎo)致其指數(shù)低,全球每年死于癌癥的人數(shù)高達(dá)數(shù)百萬(wàn),同時(shí)許多人也飽受炎癥疾病的折磨。因此,研究高效低毒的抗癌、抗炎藥物尤為重要。一方面,查爾酮是一類以?,?-不飽和酮為結(jié)構(gòu)特征的天然有效成分,因具有抗菌、抗病毒、抗癌、抗炎、抗寄生蟲(chóng)等廣泛的生物活性而在其結(jié)構(gòu)修飾及新查爾酮分子構(gòu)建中備受關(guān)注。另一方面,昔康類藥物是以苯并噻嗪酰胺為結(jié)構(gòu)特征的非甾體抗炎藥,其作用靶標(biāo)為COX酶,通過(guò)抑制花生四烯酸的合成發(fā)揮抗炎作用。另外,作為噻唑烷酮的五元雜環(huán)繞丹寧已成為優(yōu)勢(shì)藥效團(tuán)而被廣泛用于新藥分子化學(xué)骨架的構(gòu)建。為此,基于藥物分子設(shè)計(jì)的藥效團(tuán)拼合原理,本文試圖把苯并噻嗪酰胺和繞丹寧不飽和酮兩個(gè)優(yōu)勢(shì)藥效團(tuán)骨架進(jìn)行拼合,進(jìn)而構(gòu)建成苯并噻嗪(繞丹寧不飽和酮)酰胺類目標(biāo)化合物,以期實(shí)現(xiàn)藥效團(tuán)活性的疊加,從而發(fā)現(xiàn)具有抗炎或(和)抗癌活性的先導(dǎo)化合物,為進(jìn)一步的研究提供指導(dǎo)。方法:以吡羅昔康前體酯為原料,經(jīng)肼解得到苯并噻嗪-4-酮-3-酰肼-1,1-二氧化物,與二硫化碳縮合得相應(yīng)的二硫代甲酸銨鹽,接著與氯乙酸鈉縮環(huán)合制得關(guān)鍵中間體苯并噻嗪-4-酮-3-(繞丹寧)酰胺-1,1-二氧化物。繞丹寧環(huán)與芳香醛發(fā)生Claisen-Schmidt縮合反應(yīng),進(jìn)而合成出一系列苯并噻嗪-4-酮-3-(繞丹寧不飽和酮)酰胺-1,1-二氧化物目標(biāo)化合物。目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)通過(guò)MS、1H-NMR、IR光譜數(shù)據(jù)確證。用MTT實(shí)驗(yàn)方法評(píng)價(jià)了目標(biāo)化合物對(duì)人肝癌SMMC-7721細(xì)胞株和人乳腺癌MCF-7細(xì)胞株的體外增殖抑制活性;同時(shí)用試劑盒方法測(cè)試目標(biāo)化合物對(duì)環(huán)氧合酶-2的酶抑制活性。結(jié)果:初步的藥理結(jié)果表明,目標(biāo)化合物對(duì)SMMC-7721和MCF-7細(xì)胞株均有較好的抑制活性,且對(duì)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞株的體外增殖的抑制率均高于人肝癌SMMC-7721細(xì)胞株。在10μmol/L濃度下,化合物P13對(duì)人肝癌SMMC-7721細(xì)胞和化合物P5對(duì)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞的抑制率分別為37.50%和58.4%,優(yōu)于或相當(dāng)于對(duì)照吡羅昔康的活性。同時(shí),目標(biāo)化合物對(duì)COX-2也顯示出較好的抑制活性,其中化合物P5對(duì)COX-2抑制率為58.0%,是對(duì)照吡羅昔康的2倍。結(jié)論:本文合成了18個(gè)新的苯并噻嗪-4-酮-3-(繞丹寧不飽和酮)酰胺-1,1-二氧化物目標(biāo)化合物,并對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證。初步的藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)表明,目標(biāo)化合物對(duì)SMMC-7721和MCF-7癌細(xì)胞株及COX-2酶顯示出一定抑制活性,其活性與對(duì)照吡羅昔康相當(dāng)�；诖�,以苯并噻嗪和繞丹寧不飽和酮為優(yōu)勢(shì)骨架構(gòu)建的苯并噻嗪-4-酮-3-(繞丹寧不飽和酮)酰胺-1,1-二氧化物作為新的抗腫瘤抗炎先導(dǎo)化合物值得進(jìn)一步研究。
【關(guān)鍵詞】：苯并噻嗪 繞丹寧 不飽和酮 酰胺 抗腫瘤活性 COX-2活性
【學(xué)位授予單位】：河南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R914.5
【目錄】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-9
• 縮略詞表9-12
• 第一章 前言12-26
• 1.1 癌癥12-13
• 1.2 炎癥13
• 1.3 癌癥與炎癥的關(guān)系13-14
• 1.4 腫瘤治療14-18
• 1.4.1 抗腫瘤藥物的現(xiàn)狀14-17
• 1.4.2 新型抗腫瘤藥物的研究趨勢(shì)17-18
• 1.5 炎癥的治療18-22
• 1.5.1 抗炎藥物的研究現(xiàn)狀18-22
• 1.6 本課題的研究22-26
• 第二章 化學(xué)部分26-44
• 2.1 實(shí)驗(yàn)儀器26
• 2.2 實(shí)驗(yàn)試劑26-27
• 2.3 化學(xué)合成27-39
• 2.3.1 中間體氨基羅丹寧的合成27
• 2.3.2 中間體苯并噻嗪縮氨基羅丹寧的合成27-29
• 2.3.3 中間體 6-Cl喹啉醛的合成29
• 2.3.4 中間體 6-甲氧基喹啉醛的合成29-30
• 2.3.5 目標(biāo)化合物的合成30-39
• 2.4 結(jié)果討論39-42
• 2.4.1 中間體氨基羅丹寧的合成39
• 2.4.2 中間體苯并噻嗪C-3 位縮氨基羅丹寧的合成39-40
• 2.4.3 中間體喹啉醛的合成40-42
• 2.4.4 目標(biāo)化合物的合成42
• 2.5 圖譜解析42-44
• 第三章 藥理部分44-52
• 第一節(jié)：MTT法44-49
• 3.1 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/span>44
• 3.2 實(shí)驗(yàn)材料44-46
• 3.2.1 腫瘤細(xì)胞株44
• 3.2.2 實(shí)驗(yàn)試劑及儀器44-45
• 3.2.3 實(shí)驗(yàn)試劑配置方法45-46
• 3.3 實(shí)驗(yàn)方法46-47
• 3.3.1 細(xì)胞培養(yǎng)46
• 3.3.2 活性測(cè)定46-47
• 3.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果47
• 3.5 實(shí)驗(yàn)結(jié)論47-49
• 第二節(jié)：試劑盒法49-52
• 3.6 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/span>49
• 3.7 實(shí)驗(yàn)材料49-50
• 3.7.1 試劑盒49
• 3.7.2 實(shí)驗(yàn)試劑及儀器49-50
• 3.8 實(shí)驗(yàn)方法50
• 3.8.1 實(shí)驗(yàn)試劑的配制50
• 3.8.2 環(huán)氧合酶-2 活性的測(cè)定50
• 3.9 實(shí)驗(yàn)結(jié)果50-51
• 3.10 實(shí)驗(yàn)結(jié)論51-52
• 第四章 結(jié)論52-54
• 參考文獻(xiàn)54-60
• 附錄60-80
• 致謝80-81
• 碩士期間發(fā)表論文81-82

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