本文關(guān)鍵詞：新型喹啉類組蛋白去乙酰化酶抑制劑的設(shè)計、合成與初步活性研究

  更多相關(guān)文章： 喹啉 組蛋白去乙�；� 組蛋白去乙�；敢种苿� 抗腫瘤

【摘要】：在復(fù)雜的表觀遺傳學(xué)調(diào)控過程中,組蛋白的乙酰化狀態(tài)對腫瘤的發(fā)生與發(fā)展起到重要的作用。細胞內(nèi)組蛋白乙�；腿ヒ阴；g的失衡可引起正常細胞周期以及代謝行為的變化,從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。組蛋白去乙�；�(histone deacetylases, HDACs)是調(diào)節(jié)體內(nèi)組蛋白以及非組蛋白乙�；腿ヒ阴；胶獾年P(guān)鍵酶之一。HDACs通過水解賴氨酸殘基末端的酰胺鍵發(fā)揮作用。HDACs的過度表達可以抑制基因轉(zhuǎn)錄以及腫瘤抑制基因的表達。因此,HDACs已成為抗腫瘤藥物設(shè)計中的熱門靶標。HDACs抑制劑也成為有效的抗癌藥物。目前,已有三個HDACs抑制劑被美國FDA批準上市用于有關(guān)癌癥的治療,分別是Vorinostat(治療皮膚T-細胞淋巴瘤)、Romidepsin(治療皮膚T-細胞淋巴瘤或外周T-細胞淋巴瘤)和Belinostat(治療外周T-細胞淋巴瘤)。并且還有超過20多個的化合物正處在臨床前或臨床試驗研究階段。有力地證明了HDACs抑制劑用于癌癥治療的可行性和有效性。因此,發(fā)展新型有效的HDACs抑制劑是抗腫瘤藥物研究中具有挑戰(zhàn)性和研究價值的課題。本課題通過對新近報道的HDAC2的晶體結(jié)構(gòu)分析,結(jié)合我們實驗室先前對四氫異喹啉為基礎(chǔ)的HDAC抑制劑的研究,以及Moffat等人發(fā)現(xiàn)具有喹啉環(huán)的化合物CHR-3996產(chǎn)生較好的HDAC抑制活性以及抗增殖活性。但是系統(tǒng)的分析喹啉環(huán)上取代基對HDAC抑制活性影響的報道較少。因此,根據(jù)電子等排原理,我們將喹啉環(huán)作為酶表面識別區(qū)域,結(jié)合HDACi的藥效團模型,設(shè)計了一系列喹啉類HDACi,研究喹啉環(huán)上取代基的變化對HDAC抑制活性的影響。本論文共合成新化合物74個,其中包括新目標化合物27個和新中間體47個。大部分新化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)過核磁共振氫譜、碳譜或質(zhì)譜等手段進行確證。同時,我們對合成的化合物進行了體外HDAC抑酶活性以及細胞抗增殖活性測定。研究發(fā)現(xiàn),大部分的化合物均對HDAC有一定的抑制活性,與SAHA相當(dāng)甚至活性更高。其構(gòu)效關(guān)系表明：喹啉環(huán)上4-位取代基可降低化合物HDAC抑制活性,而6-位取代基可明顯提高HDAC抑制活性,其中以溴取代的化合物9w抑酶活性最好(IC50=85nM, SAHA 161 nM)。當(dāng)6-位引入苯環(huán)時,抑酶活性有所下降,說明6-位不適宜選用空間位阻大的取代基。在細胞抗增殖方面,所有的測試化合物均在細胞水平產(chǎn)生一定的抗增殖活性,且與對照藥SAHA活性處在同一數(shù)量級。人乳腺癌細胞MDA-MB-231對我們的化合物最為敏感,且測試化合物活性均優(yōu)于SAHA。其它細胞抗增殖活性均與SAHA相當(dāng)。
【關(guān)鍵詞】：喹啉 組蛋白去乙�；� 組蛋白去乙酰化酶抑制劑 抗腫瘤
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R914
【目錄】：

• 摘要8-10
• ABSTRACT10-12
• 符號說明12-13
• 第一章 前言13-49
• 1.1 組蛋白的去乙�；磻�(yīng)13-14
• 1.2 組蛋白去乙�；�(HDACs)14-17
• 1.2.1 分類14-15
• 1.2.2 分布15-17
• 1.3 HDACs與腫瘤的關(guān)系17-21
• 1.3.1 HDACs與細胞增殖17-18
• 1.3.2 HDACs和細胞分化18-19
• 1.3.3 HDACs和細胞凋亡19-20
• 1.3.4 HDACs與血管生成20
• 1.3.5 HDACs與癌癥轉(zhuǎn)移20-21
• 1.4 已得到的HDACs的晶體結(jié)構(gòu)21-25
• 1.4.1 HDAC類似蛋白(histone deacetylase-like protein,HDLP)21-22
• 1.4.2 HDAC822
• 1.4.3 HDAC222-23
• 1.4.4 HDAC類似氨基水解酶(HDAC-like amidohydrolase,HDAH)23
• 1.4.5 HDAC423
• 1.4.6 HDAC723-25
• 1.5 HDACs抑制劑(HDACi)及其研究進展25-47
• 1.5.1 HDACi的結(jié)合方式與藥效團模型25-26
• 1.5.2 HDACi的研究進展26-47
• 1.5.2.1 異羥肟酸類26-36
• 1.5.2.2 鄰苯二胺類36-39
• 1.5.2.3 環(huán)肽類39-41
• 1.5.2.4 硼酸類41-42
• 1.5.2.5 硫醇類42-43
• 1.5.2.6 親電酮類43-45
• 1.5.2.7 短鏈脂肪酸類45
• 1.5.2.8 其他類45-47
• 1.6 HDACi的主要臨床研究47
• 1.7 小結(jié)47-49
• 第二章 新型喹啉類HDACi的設(shè)計49-55
• 2.1 HDACi的結(jié)合方式與藥效團模型49-50
• 2.2 新型喹啉類HDACi的設(shè)計50-51
• 2.3 新型喹啉類HDACi的合成路線51-55
• 2.3.1 逆合成分析51-52
• 2.3.2 合成路線52-55
• 第三章 新型喹啉類HDACi的合成55-87
• 3.1 實驗部分55-83
• 3.2 中間體的合成討論83-85
• 3.3 化合物光譜特征85-87
• 第四章 喹啉類HDACi的初步生物活性測定87-95
• 4.1 喹啉類HDACi的HDACs抑制活性測定實驗87-91
• 4.1.1 實驗原理87
• 4.1.2 實驗材料與方法87-88
• 4.1.3 實驗結(jié)果與構(gòu)效關(guān)系討論88-91
• 4.2 喹啉類HDACi抗腫瘤細胞增殖的活性測定實驗91-93
• 4.2.1 實驗原理91
• 4.2.2 實驗材料與方法91-92
• 4.2.3 抗增殖活性測定結(jié)果與討論92-93
• 4.3 喹啉類HDACi的分子對接實驗93-95
• 4.3.1 對接方法93
• 4.3.2 分子對接結(jié)果93-95
• 第五章 總結(jié)與展望95-97
• 5.1 總結(jié)95-96
• 5.2 展望96-97
• 附錄：目標化合物的~1H NMR、~(13)C NMR和HRMS圖譜97-122
• 參考文獻122-139
• 致謝139-140
• 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文140-141
• 附件141

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本文編號：1049542