本文關(guān)鍵詞：化合物YZ-001特異性抑制TRPM2離子通道的作用機(jī)制

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【摘要】：背景：Transient receptor potential melastatin 2 (TRPM2)是一種非選擇性的陽(yáng)離子通道,廣泛表達(dá)于大腦、免疫系統(tǒng)等組織中,它作為一種氧化應(yīng)激損傷的效應(yīng)器,能夠被活性氧(ROS)及煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的代謝產(chǎn)物二磷酸腺苷核糖(ADPR)激活,進(jìn)而介導(dǎo)生物體內(nèi)氧化應(yīng)激相關(guān)的生理病理過(guò)程。我們先前的研究發(fā)現(xiàn)TRPM2在腦缺血復(fù)灌階段被激活進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)元死亡,表明TRPM2是一個(gè)治療腦卒中的好靶點(diǎn)。然而,目前還沒(méi)有TRPM2特異抑制劑,因此,發(fā)現(xiàn)特異性的TRPM2抑制劑或許能成為治療腦卒中的候選藥物。目的：鑒定YZ-001對(duì)TRPM2通道抑制的特異性及其作用機(jī)制。方法；采用全細(xì)胞膜片鉗記錄的方法檢測(cè)YZ-001化合物對(duì)于TRPM2等離子通道電流的影響；運(yùn)用分子生物學(xué)的方法構(gòu)建各種不同位點(diǎn)的點(diǎn)突變體,進(jìn)而找尋藥物作用位點(diǎn)。結(jié)果：YZ-001以濃度依賴(lài)的方式阻斷TRPM2通道電流,其半數(shù)抑制濃度(IC50)為4.3 μM; YZ-001作用在TRPM2通道胞外孔區(qū),其中E994A, H995A, E1010A,E1022A位點(diǎn)是其作用關(guān)鍵位點(diǎn)；YZ-001對(duì)ASIC通道、電壓門(mén)控鈉通道、鉀通道和鈣通道和NMDA受體功能沒(méi)有顯著影響。結(jié)論YZ-001是一種特異性較強(qiáng)的TRPM2通道胞外抑制劑。
【關(guān)鍵詞】：TRPM2 抑制劑 YZ-001 活性氧 膜片鉗
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R96
【目錄】：

• 致謝4-6
• 中文摘要6-7
• ABSTRACT7-9
• 縮略語(yǔ)9-11
• 1. 引言11-18
• 1.1 TRPM2離子通道的特性11-15
• 1.2 腦缺血損傷機(jī)制研究15-16
• 1.3 TRPM2與腦缺血16-18
• 2. 材料和方法18-27
• 2.1 主要儀器設(shè)備和試劑18-20
• 2.2 實(shí)驗(yàn)方法20-27
• 3. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果27-39
• 3.1 YZ-001抑制TRPM2通道電流27-29
• 3.2 YZ-001從細(xì)胞外側(cè)抑制TRPM2通道功能29-31
• 3.3 鑒定YZ-001抑制TRPM2的關(guān)鍵位點(diǎn)31-33
• 3.4 YZ-001對(duì)TRPM2通道抑制作用的特異性研究33-39
• 4. 討論39-41
• 5. 結(jié)論41-42
• 參考文獻(xiàn)42-46
• 綜述46-56
• 參考文獻(xiàn)53-56
• 作者簡(jiǎn)歷56-57

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