發(fā)布時(shí)間：2017-10-13 10:31

  本文關(guān)鍵詞：替卡格雷中間體TG-1.2的合成及工藝開發(fā)

  更多相關(guān)文章： 替卡格雷 中間體 合成工藝 固體酸催化 綠色優(yōu)化

【摘要】：隨著人口老齡化的日益增加,心血管疾病的發(fā)生率也逐漸增高,作為死亡率之首的心血管疾病已引起世界范圍的廣泛關(guān)注,許多國家和一些國際藥物組織紛尋找和開發(fā)一種新型抗凝血藥。替卡格雷是由阿斯利康公司開發(fā)的一種廣譜高效、結(jié)構(gòu)新穎以及全球首例可逆性作用于二磷酸腺苷受體的抑制劑,并于2011年登記上市,已引起國內(nèi)外廣泛的關(guān)注。目前,替卡格雷已申請了世界、美國及中國等多國專利。其中間體及部分工藝專利最快將在2018年過期。替卡格雷因?qū)＠磳⑦^期,藥效好,市場前景廣闊,具有重要的應(yīng)用開發(fā)價(jià)值。本文首先對醫(yī)藥發(fā)展的趨勢作了系統(tǒng)的分析,綜述了抗凝血藥的研究現(xiàn)狀,并對替卡格雷的藥理、藥動學(xué)、專利情況、市場前景和合成路線等作了詳細(xì)的評析,從合成路線中可以看出,替卡格雷的合成關(guān)鍵要依靠中間體TG-1.2,而中間體TG-1.2中含有4個(gè)手性碳原子,這4個(gè)手性也將直接影響替卡格雷的藥物活性。在綜合文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,本論文對中間體TG-1.2的合成路線進(jìn)行了系統(tǒng)研究,最終開發(fā)了一條操作簡單、生產(chǎn)成本較低和對環(huán)境友好的工藝路線,以環(huán)己酮肟為起始原料,經(jīng)氯氣親核加成、Diels-Alder反應(yīng)、氯甲酸芐酯氨基保護(hù)、雙鍵氧化、雙羥基保護(hù)、氯甲酸芐酯脫保護(hù)、手性拆分、氯甲酸芐酯氨基保護(hù)、Williamson成醚反應(yīng)、羰基還原反應(yīng)、氯甲酸芐酯脫保護(hù)和成鹽反應(yīng)等十二步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物替卡格雷中間體TG-1.2,總收率達(dá)9.1%,產(chǎn)物純度為99.7%,所有中間體、雜質(zhì)和產(chǎn)物經(jīng)1H NMR和MS進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定,產(chǎn)品經(jīng)旋光度測定,符合標(biāo)準(zhǔn)要求。首先,本文對各步反應(yīng)機(jī)理做出詳細(xì)分析,得出雜質(zhì)產(chǎn)生原因,并選擇性的對原料投料量、反應(yīng)溫度、加料速度、催化劑、反應(yīng)溶劑、結(jié)晶溶劑、水分以及催化劑篩選等影響因素進(jìn)行研究,并對每步反應(yīng)進(jìn)行優(yōu)化,確定了最佳的工藝條件。其次,在文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,本文對化合物TG-1到化合物TG-3采用了連續(xù)化反應(yīng),使得化合物TG-3的產(chǎn)率達(dá)到87%,比文獻(xiàn)提高33%。最后,本文對化合物TG-10到化合物TG-11的羰基還原反應(yīng)中,采用了硼氫化鈉和固體酸催化劑相結(jié)合,替代價(jià)格昂貴、危險(xiǎn)性較高的氫化鋁鋰,使得產(chǎn)率達(dá)82%,此路線尚未文獻(xiàn)報(bào)道具有一定的新穎性。通過對替卡格雷中間體TG-1.2路線每一步反應(yīng)進(jìn)行細(xì)致的改進(jìn)和優(yōu)化,使每步反應(yīng)在收率提高的基礎(chǔ)上又降低了成本,而且為進(jìn)一步綠色環(huán)保的工業(yè)化制備替卡格雷打下了良好的基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：替卡格雷 中間體 合成工藝 固體酸催化 綠色優(yōu)化
【學(xué)位授予單位】：浙江理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R914.5
【目錄】：

• 摘要4-6
• Abstract6-8
• 主要縮略語8-12
• 第一章 緒論12-23
• 1.1 引言12
• 1.2 世界醫(yī)藥發(fā)展現(xiàn)狀與未來12-13
• 1.3 抗凝血藥的研究現(xiàn)狀13-14
• 1.3.1 噻氯匹定的研究13
• 1.3.2 氯吡格雷的研究13-14
• 1.3.3 普拉格雷的研究14
• 1.4 新型可逆的抗凝血藥替卡格雷的研究現(xiàn)狀14-21
• 1.4.1 替卡格雷的簡介14-15
• 1.4.2 替卡格雷的作用機(jī)制與特點(diǎn)15-16
• 1.4.3 替卡格雷的藥理研究16
• 1.4.4 替卡格雷藥動學(xué)研究16
• 1.4.5 替卡格雷的競爭優(yōu)勢16-17
• 1.4.6 主要商品化制劑17
• 1.4.7 替卡格雷的專利情況17-18
• 1.4.8 替卡格雷的市場前景18-19
• 1.4.9 替卡格雷的合成路線19-21
• 1.5 立題依據(jù)及主要研究內(nèi)容21-23
• 1.5.1 論文立題意義和依據(jù)21
• 1.5.2 論文主要研究內(nèi)容21-23
• 第二章 替卡格雷中間體TG-1.2 的合成工藝開發(fā)研究23-63
• 2.1 替卡格雷中間體TG-1.2 開發(fā)的背景及意義23-24
• 2.2 替卡格雷中間體TG-1.2 的合成綜述24-29
• 2.2.1 國內(nèi)外替卡格雷中間體TG-1.2 的合成路線研究進(jìn)展24-28
• 2.2.2 替卡格雷中間體TG-1.2 合成路線的設(shè)計(jì)28-29
• 2.3 實(shí)驗(yàn)部分29-58
• 2.3.1 實(shí)驗(yàn)儀器29-30
• 2.3.2 實(shí)驗(yàn)試劑30
• 2.3.3 TG-2 的合成30
• 2.3.3.1 反應(yīng)方程式30
• 2.3.3.2 合成方法30
• 2.3.4 TG-3 的合成30-36
• 2.3.4.1 TG-3 合成方法一30-31
• 2.3.4.2 TG-3 合成方法二31
• 2.3.4.3 結(jié)果與討論31-36
• 2.3.4.3.1 反應(yīng)機(jī)理32
• 2.3.4.3.2 雜質(zhì)分析32-33
• 2.3.4.3.3 通氯氣時(shí)間對收率和雜質(zhì)含量的影響33-34
• 2.3.4.3.4 氯甲酸芐酯量的影響34-35
• 2.3.4.3.5 溶劑對反應(yīng)的影響35
• 2.3.4.3.6 小結(jié)35-36
• 2.3.5 TG-4 的合成36-40
• 2.3.5.1 反應(yīng)方程式36
• 2.3.5.2 合成方法36
• 2.3.5.3 結(jié)果與討論36-40
• 2.3.5.3.1 反應(yīng)機(jī)理36-37
• 2.3.5.3.2 反應(yīng)溫度對收率影響37
• 2.3.5.3.3 高錳酸鉀量對收率影響37-38
• 2.3.5.3.4 反應(yīng)時(shí)間對收率影響38
• 2.3.5.3.5 溶劑對收率影響38-39
• 2.3.5.3.6 碳酸氫鈉量對收率影響39-40
• 2.3.5.3.7 小結(jié)40
• 2.3.6 TG-5 的合成40-41
• 2.3.6.1 反應(yīng)方程式40
• 2.3.6.2 合成方法40
• 2.3.6.3 結(jié)果與討論40-41
• 2.3.6.3.1 反應(yīng)機(jī)理40-41
• 2.3.6.3.2 溶劑的套用41
• 2.3.6.3.3 重結(jié)晶溶劑的選擇41
• 2.3.6.3.4 小結(jié)41
• 2.3.7 TG-6 的合成41-45
• 2.3.7.1 反應(yīng)方程式42
• 2.3.7.2 合成方法42
• 2.3.7.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論42-45
• 2.3.7.3.1 反應(yīng)機(jī)理42
• 2.3.7.3.2 催化劑量的影響42-43
• 2.3.7.3.3 反應(yīng)溶劑量的影響43
• 2.3.7.3.4 反應(yīng)溫度的影響43-44
• 2.3.7.3.5 水分的影響44-45
• 2.3.7.3.6 催化劑的套用45
• 2.3.7.3.7 小結(jié)45
• 2.3.8 TG-7 的合成45-46
• 2.3.8.1 反應(yīng)方程式45-46
• 2.3.8.2 合成方法46
• 2.3.8.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論46
• 2.3.8.3.1 小結(jié)46
• 2.3.9 TG-8 的合成46-51
• 2.3.9.1 反應(yīng)方程式46
• 2.3.9.2 合成方法46-47
• 2.3.9.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論47-51
• 2.3.9.3.1 雜質(zhì)分析47-48
• 2.3.9.3.2 氯甲酸芐酯滴加速度對反應(yīng)的影響48-49
• 2.3.9.3.3 氯甲酸芐酯量對反應(yīng)的影響49-50
• 2.3.9.3.4 溫度對反應(yīng)的影響50
• 2.3.9.3.5 小結(jié)50-51
• 2.3.10 TG-9 的合成51-52
• 2.3.10.1 反應(yīng)方程式51
• 2.3.10.2 合成方法51
• 2.3.10.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論51-52
• 2.3.10.3.1 溴乙酸乙酯投料量對反應(yīng)的影響51-52
• 2.3.10.3.2 小結(jié)52
• 2.3.11 TG-10的合成52-54
• 2.3.11.1 反應(yīng)方程式52-53
• 2.3.11.2 合成方法53
• 2.3.11.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論53-54
• 2.3.11.3.1 催化劑的套用53
• 2.3.11.3.2 正交試驗(yàn)優(yōu)化53-54
• 2.3.11.3.3 小結(jié)54
• 2.3.12 TG-11的合成54-57
• 2.3.12.1 反應(yīng)方程54
• 2.3.12.2 合成方法一54
• 2.3.12.3 合成方法二54-55
• 2.3.12.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論55-57
• 2.3.12.4.1 反應(yīng)機(jī)理55
• 2.3.12.4.2 合成方法二的優(yōu)化55-56
• 2.3.12.4.3 小結(jié)56-57
• 2.3.13 TG-1.2 的合成57-58
• 2.3.13.1 反應(yīng)方程式57
• 2.3.13.2 合成方法57
• 2.3.13.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論57-58
• 2.3.13.3.1 不同溶劑的反應(yīng)的影響57-58
• 2.3.13.3.2 小結(jié)58
• 2.4 化合物的表征58-61
• 2.5 本章小結(jié)61-63
• 第三章 結(jié)論、創(chuàng)新點(diǎn)與展望63-65
• 3.1 主要結(jié)論63
• 3.2 本研究創(chuàng)新點(diǎn)63-64
• 3.3 研究展望64-65
• 參考文獻(xiàn)65-74
• 附錄74-82
• 致謝82-83
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表或待發(fā)表的論文和專利83

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1 鄭樂貴;替卡格雷中間體TG-1.2的合成及工藝開發(fā)[D];浙江理工大學(xué);2016年

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本文編號：1024357