本文關(guān)鍵詞：4’-叔胺烷氧基查耳酮衍生物的合成及對膽堿酯酶作用的構(gòu)效關(guān)系研究

  更多相關(guān)文章： 阿爾茨海默病 乙酰膽堿酯酶抑制劑 查耳酮 構(gòu)效關(guān)系研究 分子模擬

【摘要】：阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)屬于神經(jīng)性老年性癡呆癥,是一種慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,主要癥狀表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶等功能出現(xiàn)障礙,據(jù)估計(jì)全世界65歲以上的人口中有5%患有此病�！澳憠A能缺失學(xué)說”是目前關(guān)于AD發(fā)病機(jī)制最為廣泛認(rèn)可的病理學(xué)說,此學(xué)說認(rèn)為患者大腦內(nèi)乙酰膽堿的缺失造成了患者認(rèn)知和記憶等功能的降低,為AD發(fā)病的關(guān)鍵性病因。目前,根據(jù)此學(xué)說所研發(fā)的乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物仍為臨床治療AD的主要藥物。查耳酮是一種廣泛存在于自然界的類黃酮天然產(chǎn)物,由于其分子結(jié)構(gòu)具有較大的柔性,能與多種受體結(jié)合,具有多方面的生物活性。近些年來,研究人員對該類化合物的生物活性進(jìn)行了廣泛深入的研究,取得了很大發(fā)展。我們在實(shí)驗(yàn)室開展的關(guān)于查耳酮-卡瓦胡椒素B曼尼希堿衍生物研究的基礎(chǔ)上,保留查耳酮的母體結(jié)構(gòu),通過引入一系列末端叔胺取代基,合成了系列4′-叔胺烷氧基查耳酮衍生物,并研究了其對膽堿酯酶的作用,以期能篩選出對乙酰膽堿酯酶具有強(qiáng)抑制活性的潛在化合物。本論文主要有以下幾方面的工作:(1)合成一系列不同鏈長(n=2-6)的4′-直鏈?zhǔn)灏吠檠趸槎衔?活性測定結(jié)果表明化合物對膽堿酯酶均有不同程度的抑制活性。構(gòu)效關(guān)系研究表明含有二甲胺基和二乙胺基的化合物,對乙酰膽堿酯酶抑制活性的變化規(guī)律是隨著鏈長的增加,活性逐漸減低。而含有二正丙胺基和二正丁胺基的化合物對乙酰膽堿酯酶的抑制活性則是隨著鏈長的增長,活性先增高后降低,當(dāng)鏈長為4時,活性最高。酶動力學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示化合物和酶的作用方式為混合型抑制,同時分子對接實(shí)驗(yàn)不僅從分子水平上解釋了化合物產(chǎn)生高低抑制活性的原因,而且也證實(shí)了化合物可同時與酶的PAS和CAS發(fā)生結(jié)合,油水分配系數(shù)的測定結(jié)果則初步表明化合物有較好的透血腦屏障能力。(2)合成一系列不同鏈長(n=2-6)的4′-環(huán)狀叔胺烷氧基查耳酮化合物,活性測定結(jié)果顯示化合物對膽堿酯酶均有不同程度的抑制活性,活性最強(qiáng)化合物的IC50值達(dá)到10-7數(shù)量級,表明引入某些環(huán)狀叔胺取代基比引入直鏈?zhǔn)灏啡〈?對化合物乙酰膽堿酯酶抑制活性的增強(qiáng)效果更強(qiáng)。構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果表明對于含有吡咯基、哌啶基和鄰甲基哌啶基的化合物,對乙酰膽堿酯酶抑制活性的變化規(guī)律是隨著鏈長的增加,活性逐漸減低。酶動力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明化合物和酶的作用方式為混合型抑制,同時分子對接實(shí)驗(yàn)不僅從分子水平上解釋了化合物產(chǎn)生高低抑制活性的原因,而且也證實(shí)了化合物可同時與酶的PAS和CAS發(fā)生結(jié)合,油水分配系數(shù)測定的結(jié)果則初步表明化合物有一定的透血腦屏障能力。(3)為了考察查耳酮的丙烯酮柔性結(jié)構(gòu)對化合物的膽堿酯酶抑制活性的影響,對前兩部分實(shí)驗(yàn)篩選出的高活性化合物的丙烯酮結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造,合成出查耳酮二氫吡唑類衍生物�；钚詼y定結(jié)果表明改造后的二氫吡唑類化合物對乙酰膽堿酯酶的抑制活性有很大程度的降低,分子對接實(shí)驗(yàn)顯示二氫吡唑類化合物與酶只有兩個結(jié)合位點(diǎn),證明查耳酮的丙烯酮柔性結(jié)構(gòu)為增強(qiáng)乙酰膽堿酯酶抑制活性的重要結(jié)構(gòu)。
【關(guān)鍵詞】：阿爾茨海默病 乙酰膽堿酯酶抑制劑 查耳酮 構(gòu)效關(guān)系研究 分子模擬
【學(xué)位授予單位】：湖南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R914.5;R96
【目錄】：

• 摘要5-7
• Abstract7-9
• 英文縮寫詞表9-12
• 第1章 緒論12-21
• 1.1 查耳酮類化合物的研究進(jìn)展12-19
• 1.1.1 抗腫瘤活性12-13
• 1.1.2 抗HIV病毒活性13
• 1.1.3 抗結(jié)核和血小板凝集活性13-14
• 1.1.4 抗菌活性14-15
• 1.1.5 本實(shí)驗(yàn)室的研究及相關(guān)的AD研究進(jìn)展15-19
• 1.2 課題的設(shè)計(jì)思路及研究意義19-21
• 1.2.1 設(shè)計(jì)思路19-20
• 1.2.2 研究意義20-21
• 第2章 4′-直鏈?zhǔn)灏吠檠趸槎苌锏暮铣杉捌鋵δ憠A酯酶作用的研究21-53
• 2.1 4′-直鏈?zhǔn)灏吠檠趸槎苌锏暮铣?/span>21-35
• 2.1.1 實(shí)驗(yàn)材料21-22
• 2.1.2 實(shí)驗(yàn)方法22-33
• 2.1.3 討論33-35
• 2.2 4′-直鏈?zhǔn)灏吠檠趸槎獙δ憠A酯酶作用的構(gòu)效關(guān)系研究35-45
• 2.2.1 化合物對ACh E的活性測定35-38
• 2.2.2 化合物對Bu Ch E的作用測定38-39
• 2.2.3 化合物對膽堿酯酶活性的構(gòu)效關(guān)系研究39-42
• 2.2.4 動力學(xué)研究42-45
• 2.3 分子對接實(shí)驗(yàn)45-48
• 2.3.1 分子對接簡介與原理45
• 2.3.2 實(shí)驗(yàn)方法45-46
• 2.3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論46-48
• 2.4 油水分配系數(shù)的測定48-52
• 2.4.1 實(shí)驗(yàn)方法48-49
• 2.4.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論49-52
• 2.5 小結(jié)52-53
• 第3章 4′-環(huán)狀叔胺烷氧基查耳酮衍生物的合成及其對膽堿酯酶作用的研究53-77
• 3.1 4′-環(huán)狀叔胺烷氧基查耳酮衍生物的合成54-65
• 3.1.1 實(shí)驗(yàn)材料54
• 3.1.2 實(shí)驗(yàn)方法54-65
• 3.1.3 討論65
• 3.2 4′-環(huán)狀叔胺烷氧基查耳酮對膽堿酯酶作用的構(gòu)效關(guān)系研究65-72
• 3.2.1 化合物對ACh E和Bu Ch E的活性測定65
• 3.2.2 化合物對膽堿酯酶活性的構(gòu)效關(guān)系研究65-70
• 3.2.3 動力學(xué)研究70-72
• 3.3 分子對接實(shí)驗(yàn)72-74
• 3.3.1 分子對接原理與對接操作72
• 3.3.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論72-74
• 3.4 油水分配系數(shù)的測定74-76
• 3.4.1 實(shí)驗(yàn)原理與方法74-75
• 3.4.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論75-76
• 3.5 小結(jié)76-77
• 第4章 查耳酮二氫吡唑衍生物的合成及其對膽堿酯酶作用的研究77-86
• 4.1 查耳酮二氫吡唑衍生物的合成78-80
• 4.1.1 實(shí)驗(yàn)材料78
• 4.1.2 實(shí)驗(yàn)方法78-80
• 4.1.3 討論80
• 4.2 查耳酮二氫吡唑衍生物對膽堿酯酶的作用80-82
• 4.2.1 化合物對ACh E和Bu Ch E的活性測定80
• 4.2.2 化合物對膽堿酯酶活性的研究80-82
• 4.3 分子對接實(shí)驗(yàn)82-84
• 4.3.1 分子對接原理與對接操作82
• 4.3.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論82-84
• 4.4 小結(jié)84-86
• 結(jié)論86-87
• 參考文獻(xiàn)87-93
• 附錄A 攻讀學(xué)位期間發(fā)表或待發(fā)表的論文目錄93-94
• 附錄B 化合物譜圖94-150
• 致謝150

【相似文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前5條

1 張爽;劉新泳;;查耳酮衍生物的結(jié)構(gòu)修飾及生物活性研究進(jìn)展[J];藥學(xué)進(jìn)展;2012年06期

2 肖蘇萍;純天然抗過敏劑粗糠柴中的查耳酮衍生物對NO生成的抑制作用[J];國外醫(yī)學(xué)(中醫(yī)中藥分冊);2005年06期

3 樊睿;班樹榮;方蓮花;李青山;;新型查耳酮衍生物的合成及其初步抗蛋白酪氨酸激酶(PTKs)活性研究[J];中國藥物化學(xué)雜志;2011年03期

4 常敏毅;日用抗癌本草[J];醫(yī)藥世界;2005年03期

5 ;[J];;年期

中國重要報紙全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 上海市抗癌協(xié)會 秦孟家;藥物治癌新進(jìn)展[N];健康報;2001年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前3條

1 周超;鹵代查耳酮衍生物的合成及其對膽堿酯酶作用的初步研究[D];湖南大學(xué);2015年

2 劉賢軍;4’-叔胺烷氧基查耳酮衍生物的合成及對膽堿酯酶作用的構(gòu)效關(guān)系研究[D];湖南大學(xué);2015年

3 楊芳;香豆素基查耳酮衍生物的合成及其熒光性能的研究[D];蘭州交通大學(xué);2016年

，

本文編號：1011674